低氧诱导因子-1α与肿瘤演进 (pdf)

    【摘要】 低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的肿瘤表达谱相当广泛；同时HIF-1α在肿瘤的演进中扮演重要角色，表现于肿瘤细胞永生化、基因组不稳定性、肿瘤血管生成、肿瘤细胞能量代谢、肿瘤自分泌生长因子信号转导、肿瘤侵袭转移以及肿瘤耐药等各层面。HIF-1α已被列为肿瘤分子靶向治疗的重要目标蛋白之一。

    【关键词】 低氧诱导因子-1α；肿瘤转移；分子靶向

    HIF-1α在肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、食道癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、口咽癌、头颈癌、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、少突神经胶质细胞瘤及星形胶质细胞瘤等肿瘤细胞中均呈异常高表达。近年来，HIF-1α与肿瘤的发生发展、侵袭转移以及肿瘤耐药之间的关系尤为受到关注。基于肿瘤细胞培养及移植肿瘤(tumor xenograft)模型的实验进展在分子病理学层面揭示了HIF-1α在肿瘤演进中扮演的重要角色。

     1 HIF-1α与肿瘤细胞永生化

    人类肿瘤细胞永生化需要由TERT基因编码的端粒酶的转录激活。TERT基因的5’端侧翼区(flanking region)存在低氧反应元件(hypoxia response element, HRE)，通过与HRE的结合，HIF-1α激活端粒酶转录表达，从而实现细胞的永生化[1，2]。

     2 HIF-1α与基因组不稳定性

    与正常体细胞相比，肿瘤细胞对于损伤DNA的修复能力大大降低[3]。DNA错误配对修复系统(mismatch repair, MMR)通过纠正DNA复制错误以及防止非同源DNA间的重组，以保持基因组的完整性。错误配对修复蛋白MutSα为异二聚体，其中一条链由MSH2基因编码而另一条由MSH6基因编码。在非低氧情况下，由SP1、C-Myc及P53蛋白共同构成的复合体控制MSH2和MSH6的转录激活。低氧时，HIF-1α可通过与SP1作用而替代C-Myc及P53，从而抑制MSH2和MSH6基因的转录[4]。另外，跨损伤DNA合成(translesion DNA synthesis, TLS)，又称为损伤旁路(damage bypass)是近年来新发现的参与DNA修复的又一机制。TLS包括无错损伤旁路(error-free lesion bypass)及易错损伤旁路(error-prone lesion bypass)；易错损伤旁 路可导致DNA损伤诱导的突变 ......