基质金属蛋白酶组织抑制因子1与肝纤维化
基质金属蛋白酶组织,1TIMP1在肝纤维化发生发展中的作用及诊断价值,2TIMP1的研究对肝纤维化防治的意义,3展望,参考文献
肝纤维化的主要病理变化就是细胞外基质(extracelluar matrix，ECM)在肝脏中过多沉积。肝脏ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶(matrix metal protease，MMPs)及基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metal protease，TIMPs)所调节，MMPs促进ECM的降解，而TIMPs通过抑制MMPs，阻止ECM的降解，从而形成或促进肝纤维化。实验及临床研究表明，肝脏中仅有基质金属蛋白酶组织抑制因子1，2(TIMP1、TIMP2)存在，对肝纤维化的诊断，TIMP1的特异性和敏感性均明显高于TIMP2[1]。因此，越来越多的研究人员将TIMP1看作是肝纤维化发生过程中一个非常重要的促发因素。1 TIMP1在肝纤维化发生发展中的作用及诊断价值
有学者对CCl4诱导大鼠肝纤维化过程肝组织中TIMP1 mRNA表达的动态观察表明，正常大鼠肝TIMP1 mRNA水平极低，但在给予CCl4 6～24 h内TIMP1 mRNA水平即显著升高，72 h达到高峰；CCl4诱导4～8周后，肝脏开始出现纤维化病变，TIMP1的表达仍然保持高水平；停止给予CCl4后激活的HSC数量因凋亡而明显减少，TIMP1的表达快速下降，从而使肝纤维化发生自发逆转，表明这种被激活的HSC分泌的TIMP1能够抑制MMPs的活性而阻止纤维性胶原的降解，促进肝纤维化的进展[2]。杨长青等[3]观察实验性肝纤维化时MMP1、TIMP1的表达与Ⅰ、Ⅲ型胶原含量变化之间的关系表明，肝纤维化发生时MMP1的表达未见明显改变，而TIMP1的表达显著增高，且与Ⅰ、Ⅲ型胶原含量的增高呈显著相关，提示在肝纤维化的发生、发展过程中，TIMP1不断增高，致胶原酶活性被逐渐抑制，因而在其表达量未发生明显变化时其降解胶原的作用却明显减弱，从而导致Ⅰ、Ⅲ型胶原的不断沉积。致病因素可以通过作用于TIMP1，再进一步作用于Ⅰ、Ⅲ型胶原代谢促进纤维化的发生、发展。有学者用TIMP1作成转基因大鼠模型，使TIMP1高表达，可使肝纤维化模型鼠的纤维化程度增加7倍，对于非纤维化模型鼠，TIMP1转基因使其过表达，并不诱导肝纤维化的发生[4]。上述研究表明，虽然TIMP1在肝纤维化中有重要作用，但这种作用需要肝纤维化已经发生作为前提，它自身不能独立地引发肝纤维化的发生，TIMP1对HSC的凋亡作用提示它对肝纤维化的持续发展有重要作用。TIMP1随肝纤维化病程的进展，表达增强，而随纤维的自然消散迅速下降 ......
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