急诊科允许性高碳酸血症治疗ARDS对肺力学的影响
【摘要】 目的 探讨允许性高碳酸血症(PHC)对重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)肺力学及血流动力学的影响。 方法 观察不同潮气量(VT)时，30例重度ARDS患者肺气体交换、肺力学的改变。 结果 当VT从15 ml /kg降至6 ml/kg时，病人均出现PHC，动脉血氧分压、氧饱和度和混合静脉血氧饱和度显著降低(P< 0.05)。PHC时，气道压力显著降低，气道阻力明显增高(P< 005)。静态肺压力容积曲线高位转折点对应的压力为(222±19)cmH2O，容积为10 ml/kg。 结论 在实施PHC时，只有当气道平台压<20～25 cmH2O时才有可能避免肺泡过度膨胀，减少呼吸机相关性肺损伤。
【主题词】 呼吸窘迫综合征，成人； 高碳酸血； 肺换气
Therapeutic effects of permissive hypercapnia on pulmonary mechanics in patients with acute respiratory distress syndrome CHEN Yan, ZHANG Jinsong, KANG Jian, ZHANG Qin，CHEN Xufeng. Emergency Center,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029 China
【Abstract】 Objective To explore the therapeutic effects of permissive hypercapnia (PHC) on pulmonary mechanics and hemodynamics in patients with acute respiratory distress syndrome(ARDS). Methods Thirty patients with ARDS were involved in the experiment. Gas exchanges and pulmonary mechanics were observed at different tide volume (VT). Resukts When VT dropped from 15 ml/kg to 6ml/kg, PHC was induced. Arterial oxygen pressure, oxygen saturation and mixed venous oxygen saturation decreased markedly (P< 005). Pressure of airway decreased markedly, but resistance of airway increased (P< 005). In static pressurevolume curve, the pressure of upper inflection point was 222±19 cmH2O，and the volume was 10 ml/kg. Conckusions Alveolar overdistension may be prevented only when airway plateau pressure is less than 20-25 cmH2O in PHC.
【Subject words】 Respiratory distress syndrome，adult; Hypercapnia； Pulmonary gas exchange
肺容积明显降低是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)最重要的病理生理特征，而机械通气是治疗ARDS 的重要手段。为避免气压伤，近年来采用允许性高碳酸血症(PHC)的通气策略[1]，并以气道平台压(Pplat)< 35 cmH2O (1 cmH2O=0098 kPa) 作为防止肺泡过度膨胀的指标[2]。但实施PHC机械通气治疗ARDS对肺力学影响，目前尚不十分明了，本课题研究如下。
1 材料与方法
11 研究对象 30例符合1992年欧美ARDS联席会议诊断标准、Murray肺损伤评分>25分、ARDS患病时间<1周的患者纳入观察组。男19例，女11例，年龄60～92岁,平均(71±9)岁。急性生理和既往健康评分(APACHEⅡ)为(226±69)分。
12 监测方法 气管插管或气管切开接呼吸机(Drager Evita 4，德国)，容量控制通气，频率18次/min，吸气时间1s，吸入氧浓度(FiO2) 50%，放置肺动脉漂浮导管监测血流动力学，动脉置管监测血压并行动脉血气分析。 (1) 肺力学：Ventrak 1550呼吸功能监护仪(美国Novamatrix公司)流量传感器连接于呼吸机Y管，测气道峰压(PIP)、平均压(Pm)、Pplat、潮气量(VT)、气道阻力(Raw)和动态顺应性(Cdyn)。 (2) 血气分析：经股动脉置管和肺动脉导管抽取动脉和混合静脉血，测定pH、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧饱和度(SaO2)及混合静脉氧分压(PvO2)和氧饱和度(SvO2)，计算肺内分流量(Qs/Qt)。
13 实施PHC 使用冬眠合剂(生理盐水60 ml、杜冷丁100 mg、氯丙嗪50 mg、异丙嗪50 mg，3~5 ml/min持续静脉泵入，间断静脉推注安定使患者处于镇静和肌松状态。用缓慢流速法描记静态压力容积曲线：容量控制通气，VT 20 ml/kg，呼吸末正压(PEEP) 0 cmH2O，吸气时间9 s，频率5次/min。用Aplus分析软件(美国Novamatrix公司提供)，双向直线回归法计算曲线低位和高位转折点。以高于低位转折点2 cmH2O的压力为最佳PEEP。按6、8、10、12和15 ml/kg调整VT，观察期间PEEP、FiO2和呼吸频率不变。每次改变VT后稳定30 min以上。
14 统计学处理 数据以均数±标准差(±s)表示，采用方差分析检验组间差异，组间比较采用q检验。
2 结果
2.1 一般情况与血气分析 患者入观察组时，氧合指数为(169±83) mmHg。ARDS患病时间为(41±26)d，肺损伤评分(31±05)分。根据APACHEⅡ评分，该组患者的预计病死率>40%，而实际病死率仅为25%。VT降至6～8 ml/kg时，PaCO2为48～63 mmHg，均出现PHC。随VT降低，SaO2和SVO2显著降低(P<005)，PVO2无明显改变。与VT在12～15 ml/kg时相比，VT 6 ml/kg时PaO2显著降低(表1)。 表1 不同VT对30例ARDS患者肺气体交换的影响
22 肺力学特征 VT值 6～8 ml/kg时，Pplat 13～18 cmH2O，曲线无高位转折点； Pplat 25～28 cmH2O，VT值12～15 ml/kg时，曲线出现高位转折点；VT值10 ml/kg时，部分出现高位转折点。 随VT降低，PIP、Pplat和Pm均显著降低，Raw明显增高(P<005)，Cdyn无显著变化(表2)。静态肺压力容积曲线高位转折点对应压力为(219±33) cmH2O,容积为(108±14)ml/kg。表2 不同VT对30例ARDS患者肺力学特征的影响
3讨论
ARDS是临床常见的急性呼吸衰竭，老年人随着增龄，各器官功能衰退，呼吸衰竭后易进一步发展为多器官功能衰竭(MOF)，治疗困难，病死率高，机械通气是重要的治疗手段之一[3]。但机械通气条件不当，不但可加重肺损伤，而且正常肺组织也可引起肺损伤，即呼吸机相关性肺损伤。研究证实高潮气量通气可引起正常动物发生肺泡和毛细血管损伤，通透性增加和肺水肿，肺泡炎症细胞核因子(NF)αB活化，进而介导肿瘤坏死因子(TNF)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)1α等炎症性细胞因子表达，导致大量炎症细胞在肺毛细血管内聚集，并向肺间质和肺泡内趋化、聚集、激活，引起生物性肺损伤(biotrauma)，最终导致或加重肺损伤和ARDS。近年来分别提出了“小潮气量”、“最佳PEEP”的保护性肺通气策略，在临床上取得了满意的效果。本研究组患者的预计病死率>40%，而实际病死率仅为25%，也反映了上述原则的有效性和重要性。采用PHC的通气策略治疗ARDS，通常Pplat<35 cm H2O作为防止肺泡过度膨胀的指标，但Roupie等[4]发现Pplat为(31±5) cmH2O时80%急性肺损伤(ALI)患者出现肺泡过度膨胀，所以这一结论并没有得到大家认可。实施PHC机械通气治疗ARDS对肺力学及血流动力学影响，有必要加以深入研究。肺压力容积曲线出现高位转折点是肺泡过度膨胀的信号。本研究中，VT值 6～8 ml/kg时，Pplat 13～18 cmH2O，曲线无高位转折点；VT12～15 ml/kg时，Pplat 25～28 cmH2O，曲线出现高位转折点；即使VT值10 ml/kg时，仍部分出现高位转折点。说明ARDS早期应用常规VT和压力，肺泡也存在过度膨胀。即Pplat>(222±19) cmH2O，VT >10 ml/kg易发生肺泡过度膨胀。因此，为避免肺泡过度膨胀，应动态监测压力容积曲线高位转折点，及时调整VT和气道压力，或使Pplat <20～25 cmH2O，VT值<10 ml/kg。当然，各家研究结果可能不完全一致，我们临床经验认为Pplat<35 cmH2O能避免气压伤，但仍有待进一步研究。VT 6～8 ml/kg时，PIP、Pplat和Pm显著降低，Pplat<19 cmH2O。因此，实施PHC对ARDS肺有保护作用，可避免肺泡过度膨胀。最近的一些动物实验表明，高碳酸血症在器官损伤中具有保护性作用。传统观点认为PHC时升高的PaCO2对机体无保护性作用，甚至认为其对机体有害。有在心肌缺血再灌注损伤实验中证实，高碳酸血症能促进心肌功能的恢复;在缺血性脑损伤中，通过神经病理检查，发现高碳酸血症有保护作用;在肺损伤中，高碳酸血症可减轻肺损伤的程度，其机制考虑与改善氧合、抑制炎症反应及防止细胞内Ca2+内流有关[56]。大量研究表明，大潮气量机械通气可加重肺的机械性应激或损伤，而且机械性损伤诱导呼吸机相关肺损伤的病理学、病理生理学研究以及对炎症因子表达的研究有大量的依据[78] 。肺毛细血管屏障的完整性主要与内皮细胞对机械和化学刺激的反应性有关，但是目前有关机械应激导致肺毛细血管内皮细胞屏障功能的改变及其机制尚不明确。所以，实施PHC时小潮气量通气临床改善有可能通过减少炎症反应的途径[910]。实施PHC时应注意患者氧合情况。本研究显示，PHC可能造成ARDS 患者的PaO2偏低，但是机体仍能维持合适的饱和度(SaO2>90%)。VT 6 ml/kg时， PaO2可显著降低，即PHC可能加重低氧血症。随着VT降低，SVO2 显著降低，提示存在组织缺氧。PHC引起低氧血症加重的原因可能是VT 较小，塌陷肺泡难以复张，肺泡通气量减少，PaCO2 和Qs/Qt增加，影响了气体交换。本研究显示PHC时PaCO2 显著增加，Qs/Qt随VT 降低虽逐步增加，但变化不大。本研究结果显示，PHC 似乎能降低ARDS 患病率。分析其可能的原因：小潮气量减轻呼吸机肺损伤及样本量较小，可在后续的实验中进一步扩大观察样本量。总之，机械通气是治疗ARDS的重要手段，实施PHC且Pplat<20～25 cmH2O可避免肺泡过度膨胀，减少呼吸机相关性肺损伤，提高ARDS的治愈率。
参考文献
[1] Bidani A, Tzouanakis AE, Cardenas VJ, et al. Permissive hypercapnia in acute respiratory failure [J]. JAMA, 1994, 272(12): 957.
[2] Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The AmericanEuropean Consensus Conference on ARD: Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1994,149(3 Pt 1): 818.
[3] 周辰,俞婉珍. BiPAP呼吸机治疗老年特发性肺纤维化的疗效观察[J]. 实用老年医学, 2004,18(6):325.
[4] Roupie E, Dambrosio M, Servillo G, et al. Titration of tidal volume and induced hypercapnia in acute respiratory distress syndrome [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 152(1): 121.
[5] 杨丽丽. 高碳酸血症在器官损伤中的作用 [J]. 国外医学呼吸系统分册, 2003, 23(5): 123.
[6] Murray JF, Matthay MA, Luce JM, et al. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome[J].Am Rev Respir Dis, 1988, 138(3): 720.
[7] Birukov KG, Jacobson TR,Flores AA， et al. Magnitudedependent regulation of pulmonary endothelial cell barrier function by cyclic stretch[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003, 285(4): L785.
[8] Birukov KG, Birukova AA, Dudek SM, et al. Shear stressmediated cytoskeletal remodeling and cortactin translocation in pulmonary endothelial cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2002, 26(4): 453.
[9] Pugin J. Molecular mechanisms of lung cell activation induced by cylic stretch[J].Crit Care Med, 2003, 31(4 Suppl 1): S200.
[10]Cavanaugh KJ, Oswari J, Margulies SS. Role of stretch on tight junction structure in alveolar epithelial cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2001, 25(5): 584.
作者单位：210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院, http://www.100md.com(陈彦 张劲松 康健 张芹 陈旭锋)
【主题词】 呼吸窘迫综合征，成人； 高碳酸血； 肺换气
Therapeutic effects of permissive hypercapnia on pulmonary mechanics in patients with acute respiratory distress syndrome CHEN Yan, ZHANG Jinsong, KANG Jian, ZHANG Qin，CHEN Xufeng. Emergency Center,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029 China
【Abstract】 Objective To explore the therapeutic effects of permissive hypercapnia (PHC) on pulmonary mechanics and hemodynamics in patients with acute respiratory distress syndrome(ARDS). Methods Thirty patients with ARDS were involved in the experiment. Gas exchanges and pulmonary mechanics were observed at different tide volume (VT). Resukts When VT dropped from 15 ml/kg to 6ml/kg, PHC was induced. Arterial oxygen pressure, oxygen saturation and mixed venous oxygen saturation decreased markedly (P< 005). Pressure of airway decreased markedly, but resistance of airway increased (P< 005). In static pressurevolume curve, the pressure of upper inflection point was 222±19 cmH2O，and the volume was 10 ml/kg. Conckusions Alveolar overdistension may be prevented only when airway plateau pressure is less than 20-25 cmH2O in PHC.
【Subject words】 Respiratory distress syndrome，adult; Hypercapnia； Pulmonary gas exchange
肺容积明显降低是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)最重要的病理生理特征，而机械通气是治疗ARDS 的重要手段。为避免气压伤，近年来采用允许性高碳酸血症(PHC)的通气策略[1]，并以气道平台压(Pplat)< 35 cmH2O (1 cmH2O=0098 kPa) 作为防止肺泡过度膨胀的指标[2]。但实施PHC机械通气治疗ARDS对肺力学影响，目前尚不十分明了，本课题研究如下。
1 材料与方法
11 研究对象 30例符合1992年欧美ARDS联席会议诊断标准、Murray肺损伤评分>25分、ARDS患病时间<1周的患者纳入观察组。男19例，女11例，年龄60～92岁,平均(71±9)岁。急性生理和既往健康评分(APACHEⅡ)为(226±69)分。
12 监测方法 气管插管或气管切开接呼吸机(Drager Evita 4，德国)，容量控制通气，频率18次/min，吸气时间1s，吸入氧浓度(FiO2) 50%，放置肺动脉漂浮导管监测血流动力学，动脉置管监测血压并行动脉血气分析。 (1) 肺力学：Ventrak 1550呼吸功能监护仪(美国Novamatrix公司)流量传感器连接于呼吸机Y管，测气道峰压(PIP)、平均压(Pm)、Pplat、潮气量(VT)、气道阻力(Raw)和动态顺应性(Cdyn)。 (2) 血气分析：经股动脉置管和肺动脉导管抽取动脉和混合静脉血，测定pH、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧饱和度(SaO2)及混合静脉氧分压(PvO2)和氧饱和度(SvO2)，计算肺内分流量(Qs/Qt)。
13 实施PHC 使用冬眠合剂(生理盐水60 ml、杜冷丁100 mg、氯丙嗪50 mg、异丙嗪50 mg，3~5 ml/min持续静脉泵入，间断静脉推注安定使患者处于镇静和肌松状态。用缓慢流速法描记静态压力容积曲线：容量控制通气，VT 20 ml/kg，呼吸末正压(PEEP) 0 cmH2O，吸气时间9 s，频率5次/min。用Aplus分析软件(美国Novamatrix公司提供)，双向直线回归法计算曲线低位和高位转折点。以高于低位转折点2 cmH2O的压力为最佳PEEP。按6、8、10、12和15 ml/kg调整VT，观察期间PEEP、FiO2和呼吸频率不变。每次改变VT后稳定30 min以上。
14 统计学处理 数据以均数±标准差(±s)表示，采用方差分析检验组间差异，组间比较采用q检验。
2 结果
2.1 一般情况与血气分析 患者入观察组时，氧合指数为(169±83) mmHg。ARDS患病时间为(41±26)d，肺损伤评分(31±05)分。根据APACHEⅡ评分，该组患者的预计病死率>40%，而实际病死率仅为25%。VT降至6～8 ml/kg时，PaCO2为48～63 mmHg，均出现PHC。随VT降低，SaO2和SVO2显著降低(P<005)，PVO2无明显改变。与VT在12～15 ml/kg时相比，VT 6 ml/kg时PaO2显著降低(表1)。 表1 不同VT对30例ARDS患者肺气体交换的影响
22 肺力学特征 VT值 6～8 ml/kg时，Pplat 13～18 cmH2O，曲线无高位转折点； Pplat 25～28 cmH2O，VT值12～15 ml/kg时，曲线出现高位转折点；VT值10 ml/kg时，部分出现高位转折点。 随VT降低，PIP、Pplat和Pm均显著降低，Raw明显增高(P<005)，Cdyn无显著变化(表2)。静态肺压力容积曲线高位转折点对应压力为(219±33) cmH2O,容积为(108±14)ml/kg。表2 不同VT对30例ARDS患者肺力学特征的影响
3讨论
ARDS是临床常见的急性呼吸衰竭，老年人随着增龄，各器官功能衰退，呼吸衰竭后易进一步发展为多器官功能衰竭(MOF)，治疗困难，病死率高，机械通气是重要的治疗手段之一[3]。但机械通气条件不当，不但可加重肺损伤，而且正常肺组织也可引起肺损伤，即呼吸机相关性肺损伤。研究证实高潮气量通气可引起正常动物发生肺泡和毛细血管损伤，通透性增加和肺水肿，肺泡炎症细胞核因子(NF)αB活化，进而介导肿瘤坏死因子(TNF)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)1α等炎症性细胞因子表达，导致大量炎症细胞在肺毛细血管内聚集，并向肺间质和肺泡内趋化、聚集、激活，引起生物性肺损伤(biotrauma)，最终导致或加重肺损伤和ARDS。近年来分别提出了“小潮气量”、“最佳PEEP”的保护性肺通气策略，在临床上取得了满意的效果。本研究组患者的预计病死率>40%，而实际病死率仅为25%，也反映了上述原则的有效性和重要性。采用PHC的通气策略治疗ARDS，通常Pplat<35 cm H2O作为防止肺泡过度膨胀的指标，但Roupie等[4]发现Pplat为(31±5) cmH2O时80%急性肺损伤(ALI)患者出现肺泡过度膨胀，所以这一结论并没有得到大家认可。实施PHC机械通气治疗ARDS对肺力学及血流动力学影响，有必要加以深入研究。肺压力容积曲线出现高位转折点是肺泡过度膨胀的信号。本研究中，VT值 6～8 ml/kg时，Pplat 13～18 cmH2O，曲线无高位转折点；VT12～15 ml/kg时，Pplat 25～28 cmH2O，曲线出现高位转折点；即使VT值10 ml/kg时，仍部分出现高位转折点。说明ARDS早期应用常规VT和压力，肺泡也存在过度膨胀。即Pplat>(222±19) cmH2O，VT >10 ml/kg易发生肺泡过度膨胀。因此，为避免肺泡过度膨胀，应动态监测压力容积曲线高位转折点，及时调整VT和气道压力，或使Pplat <20～25 cmH2O，VT值<10 ml/kg。当然，各家研究结果可能不完全一致，我们临床经验认为Pplat<35 cmH2O能避免气压伤，但仍有待进一步研究。VT 6～8 ml/kg时，PIP、Pplat和Pm显著降低，Pplat<19 cmH2O。因此，实施PHC对ARDS肺有保护作用，可避免肺泡过度膨胀。最近的一些动物实验表明，高碳酸血症在器官损伤中具有保护性作用。传统观点认为PHC时升高的PaCO2对机体无保护性作用，甚至认为其对机体有害。有在心肌缺血再灌注损伤实验中证实，高碳酸血症能促进心肌功能的恢复;在缺血性脑损伤中，通过神经病理检查，发现高碳酸血症有保护作用;在肺损伤中，高碳酸血症可减轻肺损伤的程度，其机制考虑与改善氧合、抑制炎症反应及防止细胞内Ca2+内流有关[56]。大量研究表明，大潮气量机械通气可加重肺的机械性应激或损伤，而且机械性损伤诱导呼吸机相关肺损伤的病理学、病理生理学研究以及对炎症因子表达的研究有大量的依据[78] 。肺毛细血管屏障的完整性主要与内皮细胞对机械和化学刺激的反应性有关，但是目前有关机械应激导致肺毛细血管内皮细胞屏障功能的改变及其机制尚不明确。所以，实施PHC时小潮气量通气临床改善有可能通过减少炎症反应的途径[910]。实施PHC时应注意患者氧合情况。本研究显示，PHC可能造成ARDS 患者的PaO2偏低，但是机体仍能维持合适的饱和度(SaO2>90%)。VT 6 ml/kg时， PaO2可显著降低，即PHC可能加重低氧血症。随着VT降低，SVO2 显著降低，提示存在组织缺氧。PHC引起低氧血症加重的原因可能是VT 较小，塌陷肺泡难以复张，肺泡通气量减少，PaCO2 和Qs/Qt增加，影响了气体交换。本研究显示PHC时PaCO2 显著增加，Qs/Qt随VT 降低虽逐步增加，但变化不大。本研究结果显示，PHC 似乎能降低ARDS 患病率。分析其可能的原因：小潮气量减轻呼吸机肺损伤及样本量较小，可在后续的实验中进一步扩大观察样本量。总之，机械通气是治疗ARDS的重要手段，实施PHC且Pplat<20～25 cmH2O可避免肺泡过度膨胀，减少呼吸机相关性肺损伤，提高ARDS的治愈率。
参考文献
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[6] Murray JF, Matthay MA, Luce JM, et al. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome[J].Am Rev Respir Dis, 1988, 138(3): 720.
[7] Birukov KG, Jacobson TR,Flores AA， et al. Magnitudedependent regulation of pulmonary endothelial cell barrier function by cyclic stretch[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003, 285(4): L785.
[8] Birukov KG, Birukova AA, Dudek SM, et al. Shear stressmediated cytoskeletal remodeling and cortactin translocation in pulmonary endothelial cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2002, 26(4): 453.
[9] Pugin J. Molecular mechanisms of lung cell activation induced by cylic stretch[J].Crit Care Med, 2003, 31(4 Suppl 1): S200.
[10]Cavanaugh KJ, Oswari J, Margulies SS. Role of stretch on tight junction structure in alveolar epithelial cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2001, 25(5): 584.
作者单位：210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院, http://www.100md.com(陈彦 张劲松 康健 张芹 陈旭锋)