复乐霜的制备及质量控制
[摘 要] 目的：拟定复乐霜的制备工艺和质量控制标准。方法：确定复乐霜的制备工艺流程，采用HPLC法对哈西奈德进行含量测定。结果：哈西奈德在浓度8 μg/ml~40 μg/ml范围内，浓度与峰面积之比的线性关系良好(r=0.999 9)，平均回收率为102.23%，RSD为0.69%。结论：处方设计合理，质控方法可靠。
[关键词] 哈西奈德；制备；质量控制
Preparation and Quality Control of Fu Le Cream
ZHANG Jiancong，WU Xiaohong，LUO Yinghui
(Dermatosis Hospital of Zhaoqing,Zhaoqing,Guangdong 526020,China;Institute for Biochemical Drug Control of Zhaoqing,Zhaoqing,Guangdong 526020,China)
Abstract：Objective To study preparation technology,quality control standard of Fu Le cream.Methods Fu Le Cream's preparation technology was confirmed and content of main component(Halcinonide) was detected by using HPLC.Results Halcinonide's content was in 8 μg/ml~40 μg/ml.Linear correlation of concentration compare and peak area was good (r=0.9999).Average recovery was 102.23%.RSD=0.69%.Conclusion Performulation is reasonable,quality control is reliability.
Key words:Halcinonide;Preparation;Quality control
在现有治疗皮炎类外用制剂中，常见以单一激素类药或单一抗组胺类药的制剂，或以激素类药与抗真菌类药组成的复方制剂。我院试验用肾上腺皮质激素类药哈西奈德和抗组胺类药盐酸苯海拉明组成复方制剂，制备复乐霜，并建立起质量控制标准。现将其制备工艺及质量标准报告如下。
1 仪器与试药
Waters 515型液相色谱仪(美国Waters 515泵、2487检测器)；HW-2000型色谱工作站(上海千谱)；Suntek C18色谱柱；甲醇(色谱纯)，哈西奈德(天津天药药业股份有限公司，批号FCL0 40601)，哈西奈德对照品(中国药品生物制品检定所，批号101469502)，盐酸苯海拉明(辽源市迪康药业有限公司，批号20050805)。
2 处方与制备
2.1 处方 哈西奈德1 g、盐酸苯海拉明10 g、氮酮20 g、乳膏基质969 g按处方量加入。
2.2 制备 先将哈西奈德用氮酮加热溶解，然后加入到已加热溶解的油相中，得A组分；再取盐酸苯海拉明用50 ml纯化水加热溶解，然后加入到已加热溶解的水相中，得B组分；当A、B两组分的温度在85 ℃时，在搅拌下，将A组分加入到B组分中，继续搅拌到室温，即得。
3 质量控制
3.1 性状 本品为乳剂型基质的白色乳膏。
3.2 鉴别 取本品1 g，加乙醇5 ml，微热，振摇，分取醇溶液，加硫氰化铬铵试液1滴，即发生粉红色沉淀,为盐酸苯海拉明的鉴别。
3.3 检查 应符合中国药典软膏剂下的各项规定。
3.4 哈西奈德的含量测定
3.4.1 供试品溶液的制备 精密称取复乐霜1.30 g置50 ml烧杯中,加甲醇30 ml，在80 ℃水浴2 min后超声提取10 min，移置50 ml的量瓶中，放冷至室温，用甲醇稀释至刻度，置水浴2 h以上，取出后迅速滤过，滤液作为供试品溶液。
3.4.2 阴性对照品溶液的制备 按制备工艺方法制备不含哈西奈德成分的阴性对照品，按供试品溶液制备方法制备阴性对照品溶液。
3.4.3 对照品溶液的制备 精密称取哈西奈德对照品为0.012 5 g置100 ml量瓶中,加甲醇76 ml合溶解,取10 ml加流动相至50 ml(25 mg/ml)作对照品溶液。
3.4.4 色谱柱条件 色谱柱为Suntek C18(4 250 mm，5 μm)，流动相为甲醇水(80∶20)，流速1.0 ml/min柱压2 370 psi柱温24 ℃检测波长238 nm AUPS 1.0进样量20 μl。在此色谱条件下，阴性对照品、对照品及供试品的色谱图，如图1。
图1(a)(略)
图1(b)(略)
图1(c)(略)
图1 阴性对照品(a)对照品(b)与供试品(c)的色谱图(略)
3.4.5 标准曲线的制备 精密称取哈西奈德对照品0.041 2 g置100 ml的容量瓶中,加甲醇76 ml使溶解，加水至刻度，摇匀得线性试验的对照液。分别精密吸取1.0 ml、2.0 ml、3.0 ml、4.0 ml、5.0 ml至50 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。在上述色谱条件下进行测定，以峰面积(Y)对浓度(X)进行线性回归，得直线方程为：Y=1.391 1×104+9.207 6×104X r=0.999 9。说明哈西奈德在浓度8 μg/ml~40 μg/ml范围内，浓度与峰面积比呈良好的线性关系。
3.4.6 精密度试验 取同一对照品溶液连续进样5次，按上述色谱条件进行测定峰面积，哈西奈德的RSD为0.51%。
3.4.7 重现性试验 取同一批号样品3份，按供试品溶液制备的方法制备，依法测定哈西奈德含量，RSD值为0.52%，表明本法重现性较好。
3.4.8 回收率试验 上述3份供试品溶液各取2 ml分别置3个50 ml量瓶中，各加入3.0 ml线性试验的对照液，加甲醇至刻度，照样品测定项下的方法分别测定含量，计算哈西奈德的回收率，结果见表1。
表1 回收率试验结果(略)
3.4.9 样品含量测定 取3个批号(分别为20060413、20060418、20060427)的复乐霜，按样品液的制备方法配制出相应的样品液，取20μl进样，测定其样品含量。结果分别为97.12%、103.8%、103.1%(占标示量%)。
3.5 稳定性实验 将3批样品在常温下放置6个月，避光保存,其外观检查无酸败、异臭和变色等变质现象，主药含量也无明显变化。
4 讨论
4.1 本试验采用肾上腺皮质激素类药哈西奈德和抗组胺类药盐酸苯海拉明组成复方制剂，处方工艺有别于现有工艺，且制备工艺简单，制剂细腻、光滑、稳定。下一阶段将进行该制剂在治疗皮炎类皮肤病的临床疗效观察。
4.2 在试验色谱条件下测定哈西奈德的含量 能排除盐酸苯海拉明和乳膏基质的干扰，哈西奈德在浓度8 μg/ml~40 μg/ml范围内浓度与峰面积之比的线性关系良好，回收率高，且重现性好，具有准确、可靠、灵敏等特点，对控制复乐霜的质量具有重要作用。
(肇庆市皮肤病医院，广东 肇庆 526020;肇庆市药品检验所，广东 肇庆 526020), http://www.100md.com(张剑聪，吴晓红，罗英辉)
[关键词] 哈西奈德；制备；质量控制
Preparation and Quality Control of Fu Le Cream
ZHANG Jiancong，WU Xiaohong，LUO Yinghui
(Dermatosis Hospital of Zhaoqing,Zhaoqing,Guangdong 526020,China;Institute for Biochemical Drug Control of Zhaoqing,Zhaoqing,Guangdong 526020,China)
Abstract：Objective To study preparation technology,quality control standard of Fu Le cream.Methods Fu Le Cream's preparation technology was confirmed and content of main component(Halcinonide) was detected by using HPLC.Results Halcinonide's content was in 8 μg/ml~40 μg/ml.Linear correlation of concentration compare and peak area was good (r=0.9999).Average recovery was 102.23%.RSD=0.69%.Conclusion Performulation is reasonable,quality control is reliability.
Key words:Halcinonide;Preparation;Quality control
在现有治疗皮炎类外用制剂中，常见以单一激素类药或单一抗组胺类药的制剂，或以激素类药与抗真菌类药组成的复方制剂。我院试验用肾上腺皮质激素类药哈西奈德和抗组胺类药盐酸苯海拉明组成复方制剂，制备复乐霜，并建立起质量控制标准。现将其制备工艺及质量标准报告如下。
1 仪器与试药
Waters 515型液相色谱仪(美国Waters 515泵、2487检测器)；HW-2000型色谱工作站(上海千谱)；Suntek C18色谱柱；甲醇(色谱纯)，哈西奈德(天津天药药业股份有限公司，批号FCL0 40601)，哈西奈德对照品(中国药品生物制品检定所，批号101469502)，盐酸苯海拉明(辽源市迪康药业有限公司，批号20050805)。
2 处方与制备
2.1 处方 哈西奈德1 g、盐酸苯海拉明10 g、氮酮20 g、乳膏基质969 g按处方量加入。
2.2 制备 先将哈西奈德用氮酮加热溶解，然后加入到已加热溶解的油相中，得A组分；再取盐酸苯海拉明用50 ml纯化水加热溶解，然后加入到已加热溶解的水相中，得B组分；当A、B两组分的温度在85 ℃时，在搅拌下，将A组分加入到B组分中，继续搅拌到室温，即得。
3 质量控制
3.1 性状 本品为乳剂型基质的白色乳膏。
3.2 鉴别 取本品1 g，加乙醇5 ml，微热，振摇，分取醇溶液，加硫氰化铬铵试液1滴，即发生粉红色沉淀,为盐酸苯海拉明的鉴别。
3.3 检查 应符合中国药典软膏剂下的各项规定。
3.4 哈西奈德的含量测定
3.4.1 供试品溶液的制备 精密称取复乐霜1.30 g置50 ml烧杯中,加甲醇30 ml，在80 ℃水浴2 min后超声提取10 min，移置50 ml的量瓶中，放冷至室温，用甲醇稀释至刻度，置水浴2 h以上，取出后迅速滤过，滤液作为供试品溶液。
3.4.2 阴性对照品溶液的制备 按制备工艺方法制备不含哈西奈德成分的阴性对照品，按供试品溶液制备方法制备阴性对照品溶液。
3.4.3 对照品溶液的制备 精密称取哈西奈德对照品为0.012 5 g置100 ml量瓶中,加甲醇76 ml合溶解,取10 ml加流动相至50 ml(25 mg/ml)作对照品溶液。
3.4.4 色谱柱条件 色谱柱为Suntek C18(4 250 mm，5 μm)，流动相为甲醇水(80∶20)，流速1.0 ml/min柱压2 370 psi柱温24 ℃检测波长238 nm AUPS 1.0进样量20 μl。在此色谱条件下，阴性对照品、对照品及供试品的色谱图，如图1。
图1(a)(略)
图1(b)(略)
图1(c)(略)
图1 阴性对照品(a)对照品(b)与供试品(c)的色谱图(略)
3.4.5 标准曲线的制备 精密称取哈西奈德对照品0.041 2 g置100 ml的容量瓶中,加甲醇76 ml使溶解，加水至刻度，摇匀得线性试验的对照液。分别精密吸取1.0 ml、2.0 ml、3.0 ml、4.0 ml、5.0 ml至50 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。在上述色谱条件下进行测定，以峰面积(Y)对浓度(X)进行线性回归，得直线方程为：Y=1.391 1×104+9.207 6×104X r=0.999 9。说明哈西奈德在浓度8 μg/ml~40 μg/ml范围内，浓度与峰面积比呈良好的线性关系。
3.4.6 精密度试验 取同一对照品溶液连续进样5次，按上述色谱条件进行测定峰面积，哈西奈德的RSD为0.51%。
3.4.7 重现性试验 取同一批号样品3份，按供试品溶液制备的方法制备，依法测定哈西奈德含量，RSD值为0.52%，表明本法重现性较好。
3.4.8 回收率试验 上述3份供试品溶液各取2 ml分别置3个50 ml量瓶中，各加入3.0 ml线性试验的对照液，加甲醇至刻度，照样品测定项下的方法分别测定含量，计算哈西奈德的回收率，结果见表1。
表1 回收率试验结果(略)
3.4.9 样品含量测定 取3个批号(分别为20060413、20060418、20060427)的复乐霜，按样品液的制备方法配制出相应的样品液，取20μl进样，测定其样品含量。结果分别为97.12%、103.8%、103.1%(占标示量%)。
3.5 稳定性实验 将3批样品在常温下放置6个月，避光保存,其外观检查无酸败、异臭和变色等变质现象，主药含量也无明显变化。
4 讨论
4.1 本试验采用肾上腺皮质激素类药哈西奈德和抗组胺类药盐酸苯海拉明组成复方制剂，处方工艺有别于现有工艺，且制备工艺简单，制剂细腻、光滑、稳定。下一阶段将进行该制剂在治疗皮炎类皮肤病的临床疗效观察。
4.2 在试验色谱条件下测定哈西奈德的含量 能排除盐酸苯海拉明和乳膏基质的干扰，哈西奈德在浓度8 μg/ml~40 μg/ml范围内浓度与峰面积之比的线性关系良好，回收率高，且重现性好，具有准确、可靠、灵敏等特点，对控制复乐霜的质量具有重要作用。
(肇庆市皮肤病医院，广东 肇庆 526020;肇庆市药品检验所，广东 肇庆 526020), http://www.100md.com(张剑聪，吴晓红，罗英辉)