抗疟药开发，争议中前行
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《制药经理人》2007.02.
2004年1月，《柳叶刀》杂志发表了一篇文章，这是抗疟药发展史上的一个转折点。该文抨击了世界卫生组织和全球基金医疗(抗艾滋病、肺结核及疟疾疾病)行为不当，它们为非洲使用氯喹和磺胺胍嘧啶(SP)的公共卫生计划提供资助，这两种抗疟药很便宜，但由于耐药性已基本无效。文章认为，这些组织应该只为含有青蒿素成分的药物(ACT，青蒿素类复方药品)提供资助。
氯喹是一个成功的药物，生产成本低，使用安全，但容易产生耐药性。到上世纪90年代初，氯喹就已经对80%的患者失效了，如今几乎已经完全失效。磺胺胍嘧啶是替代氯喹的廉价药物，1967年上市，后来也出现了耐药性。马里兰大学最近的一份研究报告指出，磺胺胍嘧啶在马拉维的治愈率仅为21%。
这篇文章发表以后，抗艾滋、肺结核和疟疾疾病全球基金立即将ACT推荐为一线药物，如今，已有68个国家将此纳入了本国的疟疾控制指导原则。
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Coartem进入成熟期
作为惟一一个通过世界卫生组织预先资格审查的ACT，诺华的Coartem(蒿甲醚-苯芴醇)是这项公共计划的优先选择。青蒿素已经在民间使用了数百年，研究人员发现，如果将青蒿素衍生物与苯芴醇等化合物联合使用，不仅可在48小时内杀死疟原虫，还对多重耐药性菌株有效。然而，诺华的准备工作没做好，2005年，在各国开始采购ACT时，市场出现了严重短缺。
为了提高产量，这家瑞士制药巨头直接奔向青蒿素生长的田间地头，与中国和东非种植者签订了新的合同。随着供应量的增加，青蒿素的价格从1000美元/公斤下跌至300美元/公斤。2004年~2006年间，诺华已将该药产量从400万个疗程用量提高至5000万~6000万个疗程用量。
在诺华的努力下，2007年ACT没有出现全球短缺。如今，Coartem在全球ACT公共领域市场中占有85%的份额，诺华表示还有能力将产量翻一番。
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急需企业投入
处于研发线上的数个新药将扩大ACT的阵容。今年春季，非盈利性药物开发机构DNDi将推出两种固定剂量的ACT，青蒿琥酯/阿莫地喹(AS/AQ)和青蒿琥酯/美尔奎宁(AS/MQ)。
开发新的抗疟药不会太困难，至少在理论上如此。尽管抗疟药市场缺乏制药企业开发新药的动力，不过也还具备一些有利因素：我们对疟原虫的了解相当深入，有了治疗手段，有了良好并可预测的动物模型，以及开展小规模、低成本的临床试验能力。而且，与抗结核杆菌和艾滋病病毒相比，对疟疾有效的联合治疗仅需要较少的药物。
然而，不困难并不意味着很容易。一个典型的例子是，最近印度兰伯西和非盈利性组织疟疾药物开发基金(MMV)的研究人员正研发的合成抗疟药RBx11160遭遇失败。这一领域的研究多处于早期研究阶段，还未进入临床前开发阶段。
根据疟疾研究开发联盟的资料，2004年投入疟疾研发领域的资金为3.23亿美元，其中，制药企业的投入仅占12%。MMV正在努力加大合作。最近，该组织与诺华热带疾病研究院(NITD)达成合作关系。从今年1月起，NITD将把疟疾纳入研究范围。
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这类合作关系也越来越多地进入到生物技术领域。2006年10月，MMV与美国麻省理工学院和哈佛大学Broad研究院宣布了一项关于酶研究的合作，重点是4个早期研究项目。
抗疟疫苗受争议
葛兰素史克的抗疟疾疫苗RTS,S将于2008年在撒哈拉以南的非洲地区进行Ⅲ期临床试验。RTS,S含有恶性疟原虫的环孢子蛋白，该蛋白与乙肝病毒表面抗原融合，然后与葛兰素史克的AS02A佐剂制成成品。该疫苗通过诱生抗体和白细胞，从而降低疟原虫在肝脏中的感染能力。
尽管还处于试验阶段，葛兰素史克的抗疟疾疫苗却已引起了争议。这种抗疟疫苗并不是特别有效，在莫桑比克南部进行的2000例儿童试验中，疟疾感染率下降了35%，严重疟疾感染率下降了49%。
这个结果引起了公共卫生人士的意见分歧。有人说，RTS,S的试验是令人振奋的抗疟领域进展。另一些人却认为，推广这种部分有效的疫苗是件愚蠢的事，与其制造疫苗，还不如将这数百万美元的支出投入到蚊帐及其他有效的预防工具上。
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疫苗的开发通常具有反复性。疫苗发展史就是不断提高，安全性更好、疗效更佳、给药更方便的过程。不过，这可能不是最好的策略，尤其在制药企业资金和兴趣缺乏的情况下。业界人士呼吁，科研人员应当深化对疟疾病理机制的理解，以减少不明智的经验主义。然而，葛兰素史克已经进入了下一代疫苗GSK369796的研制阶段，新疫苗比RTS,S晚了7年，与RTS,S不同的是，它针对血液期疟原虫的更多抗原。
其他抗疟疫苗的研究似乎走得更远，生物技术公司Sanaria正在开发一种从蚊子中提取的减毒孢子体，希望利用它们刺激持续性的抗体反应。
总之，人类与疟疾的斗争将是长期的，制药企业的加盟将为这场斗争的胜利提供强大的弹药武器。
(海峰 编译), http://www.100md.com