复方制剂渐成治“核”主流
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今年3月24日是第12个“世界防治结核病日”，宣传主题为“结核流行广泛，控制从我做起”。如今，区域性结核疫情相继在全世界许多国家死灰复燃，引起了世界卫生组织(WHO)以及国际抗结核、肺疾病联盟的重视。可以说，结核病的防治工作是关系全人类公共卫生事业的艰巨工程，要成功遏制这种疾病的蔓延就必须从“我”做起。
我国自1981年后制定并实施了结核病防治10年规划，现已基本形成了符合国情的战略部署。《中国结核病防治规划(2001～2010年)》于2001年制定，重点扶持西部地区和贫困人群，有利于全面落实结核病的归口管理和督导治疗。目前，国家免费治疗肺结核病人的优惠政策已得到落实，但结核病的防治和耐多药性结核病的治疗仍是长期、艰巨的任务。
结核病卷土重来
WHO报告显示，全球目前有结核病病人已达2000多万人，而每年新发现的患者高达870万人。与此同时，亚洲肺结核的发病率占据了全世界发病率的70%，跃升为人类健康的主要“杀手”之一。
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我国是世界上22个结核病高负担国家之一，结核病人数居世界第2位，现有肺结核患者占据全球患者总数的1/4，总人数已达500多万人，其中传染性肺结核患者有150万人。我国每年因结核病死亡的人数约有15万，被列为国家卫生部2006年4月20日公布的农村居民前10位死因之一。
另一组数据显示，2001~2005年的4年间，全国发现和免费治疗传染性肺结核病人有205万人，但每年正在接受治疗的结核病患者仅占30%。在流动人口中，新发结核病的人数呈明显上升趋势，而TB/HIV双重感染流行已是结核病控制重点关注的问题。同时，我国结核病的耐药现象十分突出，耐药率高达46%，而且耐药结核病也未能得到有效的控制。
2006年,WHO提出了遏制结核病总体目标，要求到2015年，结核病患病率和死亡率在1990年的基础上各降低50%。这虽然是一项艰巨的任务，但对我国卫生部门以及众多的制药企业来说也是一次机遇与挑战。
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复方制剂成为治疗主流
结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各组织器官，如肺、肾、肠、骨骼等，但以肺结核最为常见。抗结核药能抑制或杀灭结核杆菌，按疗效、毒性及临床试验应用，通常将使用较多的抗结核病药分为两类：一类是异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等，作为一线药物，其特点是疗效高、不良反应少、患者较易接受；另一类是对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、环丙沙星、氧氟沙星、卷曲霉素、卡那霉素等，作为二线药物。
近年来，抗结核临床药物研制速度较快，在原有一线抗结核药物的基础上，先后增加了一些新药，如丙硫异烟胺、阿米卡星、利福布汀、左氧氟沙星、卷曲霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等。
由于分枝杆菌对化疗反应缓慢，需要长时间用药，因此，为减小用药量及毒性，治疗上多采用二联、三联甚至是四联复方协同给药，已成为目前临床常用的方法，如异烟肼+利福平、对氨基水杨酸+异烟肼、利福喷汀+帕司烟肼等。
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目前常用的抗结核药物由抗生素、合成药和天然植物药三大类组成，从医院用药看，常用的商品名药物有120个左右，20多种西药为国家基本治疗用药，在新药临床应用推广中，联合用药发挥了重要作用。
WHO对抗结核病药物的开发非常重视。2005年7月在瑞士日内瓦召开了WHO药品质量标准及质量控制研讨会，会议讨论了抗结核药物复方制剂品种，拟将抗结核药收入国际药典。正在考虑的品种包括异烟肼/盐酸乙胺丁醇片、异烟肼/利福平片、利福平/异烟肼/吡嗪酰胺片以及利福平/异烟肼/吡嗪酰胺/盐酸乙胺丁醇。
用药量继续增长
在全球抗感染药物市场中，抗结核用药仅占1.2%的份额。2000年世界抗结核药物市场规模为4.7亿美元，按年均增长率为5%测算，预计2007年将达到6.62亿美元的市场规模。
在众多的跨国制药厂商中，赛诺菲-安万特、诺华、惠氏、法莫西和Lupin这5家公司的产品占据了抗结核药市场59%的份额，印度企业的产品占12%的份额，剩余29%的份额则由较小的厂商所拥有。
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随着我国抗结核药物结构的不断调整以及复方制剂、新释药技术、中成药植物提取类药物的推广应用，抗结核药的用药金额呈现出总体增长的趋势。不过，经过国家发改委几轮调价后，虽然用量在增长，但用药采购金额增长已趋缓，部分品种甚至出现下降的势头。
我国卫生部规定，肺结核病人必须到传染病专科医院、结核病防治中心就医和诊治，而这些医疗机构用药是不包含在药学会统计的中国16城市样本医院范围之中，因此，样本医院基本上不包含抗肺结核药的购药金额。根据抗结核药的市场特点以及我国每年发病率来看，就2006年全国抗结核病用药市场容量而言，专家预测市场总量在10亿元左右。
2005年全国16城市样本医院的抗结核用药总共有15个品种，用药金额领先的五大品种为利福霉素、利福喷汀、吡嗪酰胺、利福平、帕司烟肼，占据了抗结核药市场近80%的份额。
利福霉素类独占鳌头
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利福霉素是用于治疗结核病的一大类抗生素，常用的药物有利福霉素、利福喷汀、吡嗪酰胺、利福平、利福定这5个单方药物，此外还有异福酰胺、异烟肼/利福平等复方制剂。
我国在1977年成功研制出高效长效的利福霉素类药物。利福霉素钠自1981年在我国生产上市后，至今国家食品药品监督管理局(SFDA)已批准了6家企业生产原料药、9家企业生产粉针剂、19家企业生产注射液。2005年，重点城市样本医院购入的利福霉素钠占据了抗结核药物市场的43.68%。
另一个较重要的品种是半合成利福霉素衍生物利福喷汀。利福喷汀又名环戊哌嗪利福霉素，是一种抗结核菌长效药物。该药最先由意大利玛瑞恩制药公司开发，20世纪80年代已在许多国家进行Ⅱ期临床研究，1998年德国赫斯特公司的产品获得FDA批准，相继在美国和波多黎各上市销售。
利福喷汀的化学性质类似利福平，抗结核杆菌活性比利福平强2～10倍；其与一些抗结核病药物联合给药，可治疗敏感菌引起的结核病症。1994年，上海五洲药业、乐山三九长征药业、上海信谊万象药业、四川明欣药业已获准生产利福喷汀产品，主要品种有原料药和胶囊剂。由于利福喷汀具备了强效杀菌、缩短化疗日程、降低毒副作用的特点，可提高病人对药物的依从性，因此，成为市场增长较快的品种，并在2005年样本医院抗结核药物购入排名中居第2位，占据了10.59%的份额，而利福平片剂的份额只有8.08%。
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近年来，针对利福霉素的研究主要是对其结构进行修饰和改造，增加其抗菌活性。国内外正在开发的利福霉素新衍生物还有利福哌啶、利福苯噻唑、利福唑吗啉哌啶等十多个品种。在国内已研制成功的品种是利福布汀。利福布汀属于安莎类抗生素，为螺哌啶利福霉素新衍生物之一，1981年由意大利法卡公司研究开发，1992年由法玛西亚公司在意大利上市，得到欧美许多国家的认可，广泛用于临床，目前已在20多个国家用于艾滋病人的抗结核治疗，现已收入美、德药典。利福布汀的抑菌作用比利福平强3~10倍，服用剂量仅为利福平的三分之一；国内由四川抗菌素研究所及浙江新昌制药厂试制，虽属于四类新药，但开发难度较大，我国2000年已研制成功后进入临床，2005年进入药品生产注册受理阶段。
抗结核任重而道远
近年来，在化学药物开发难度不断加大的形势下，复方制剂及天然植物药逐渐走入主流，也是抗结核临床用药的发展方向，国内已上市多种药物(见表2、表3)。
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化学药物复方制剂都由杀菌性抗结核药物组成，对生长快速、繁殖旺盛的细胞外菌群有杀灭作用；对生长缓慢、间歇生长或细胞内结核杆菌也有抗菌活性，对不同的菌群，联合应用可以发挥强大的灭结核杆菌的效果。而中成药的特点是可减少结核病的抗药性，减少对肝、肾的毒性，对于采用化学药物不适者可发挥良好疗效。
随着抗结核病临床用药水平的提高，其药品结构已日臻完善，一些新疗法在治疗耐药结核方面发挥了作用。中医药的抗结核作用虽然引起了重视，依然存在不能杀灭休眠菌和耐药菌的问题。专家认为，这并不表明结核病的治疗有了实质性突破，治疗方式仍受到局限，尽管许多常用药物对人体顺应性存在着差异，但是采用基础药物不断巩固疗效仍可获得较大益处。
相关报道
新型抗结核药我国立项研发
作为全球结核病高负担国家、全球多药耐药性结核的高流行地之一，我国也已开展行动重拳出击，加入了这场艰难的持久战中。为了解我国结核病耐药性的流行现状，分析耐药性产生的影响因素，进一步制定和完善结核病控制策略提供依据，国家卫生部近日已决定用2007、2008年2年时间开展全国结核病耐药性基线调查。
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近日，中国医科院药物研究所与全球结核病药物研发联盟(TB联盟)结成合作伙伴，共同开发疗效更好、起效更快的新型抗结核药物。此次合作的最终目标是将抗结核疗程从目前的数月缩短至7～10天，达到与其他抗生素使用类似的理想境界。
中国医科院院长刘德培介绍，上个世纪60年代至今，抗结核病药物一直未得到更新。但近年来，结核病在全球复燃，并成为艾滋病病毒携带人群死亡的最主要感染原因，因此，世界各国开始进行抗结核新药研发。
据介绍，合作双方将从目前已知极具抗结核潜力的亚氨苯吩嗪类化合物中筛选、开发出能显著缩短疗程、抗耐药并能应对日益增长的艾滋病毒与结核菌联合感染的新型化合物。双方第一期合作为期两年，由TB联盟提供部分研究经费，药物所自身也将进行经费、设备等配套安排。随后的临床试验将在包括中国在内的世界各国医疗中心进行。(文), 百拇医药(本报特约撰稿人 蔡德山)