2006年神经疾病研究进展回顾(一)
在对2006年度神经病学科研究结果进行回顾的时候,我们发现神经病学在众多热点领域保持活跃进展的态势,其研究结果为临床工作者提供了更多的实践依据和理论基础。为了系统了解这些进展,我们对2006年部分有关国内外期刊及学术会议上交流的文章或科研论文进行了回顾和总结,希望“管中窥豹,可见一斑”。
脑血管病
1. 新推出3项卒中诊治指南
指南是对现有临床研究证据的归纳和总结,对诊断和治疗工作有最直接的指导作用。2006年发表和更新的脑血管病预防和治疗指南主要有3项。
美国国立卒中学会(NSA)的短暂性脑缺血发作(TIA)治疗指南提出,需对TIA患者尽早完成头颅和血管影像检查(<24~48小时),抗血小板治疗首选阿司匹林、阿司匹林+潘生丁,氯吡格雷的作用稍优于前述两药。对于适合应用颈动脉内膜剥脱术治疗的患者,建议在TIA发生后2周内完成手术。在这项指南中未推荐颈动脉支架治疗。
, http://www.100md.com
美国心脏学会(AHA)和美国卒中学会(ASA)于2006年4月共同发布了缺血性脑卒中一级预防指南。欧洲卒中学会、欧洲神经病学会和欧洲神经病学联盟共同发表了自发性颅内出血治疗建议。
上述指南均以近期临床研究结果为基础,以证据级别的形式对脑血管病的诊断和治疗中的重要问题提出建议。
2. CHARISMA研究
在2006年完成的药物临床试验中,CHARISMA研究是引起众多讨论的一项。该研究对15603例患者进行的平均28个月的随访显示,氯吡格雷(75 mg/d)联合阿司匹林(75~162 mg/d)与单用阿司匹林(75~162 mg/d)相比,对心梗、脑卒中和血管源性死亡的预防作用无明显差异,相对危险(RR)为0.93(P=0.22)。亚组分析显示,联合用药在已有动脉粥样硬化血管事件的患者中更有效(RR=0.88,P=0.046),而单有危险因素而无血管事件的患者并未更多获益(RR=1.2,P=0.20)。
, 百拇医药
3. 治疗缺血性脑卒中的新型制剂
NXY-059是2006年备受关注的一个应用于缺血性脑卒中治疗的脑保护剂,但SAINT-Ⅰ试验并没有给出明朗的结果。NXY-059与安慰剂相比,研究定义的一级终点[90天时的改良Rankin量表评分(mRS)]显著差异(P=0.038),其他次要终点[(90天时的美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS评分)及Barthel指数]均无显著差异。因此,NXY-059对缺血性脑卒中的作用仍需进一步验证。
2006年欧洲发表了一项降纤酶(ancrod)治疗急性脑梗死的随机对照双盲临床试验,结果显示,起病6小时内接受降纤酶治疗的患者(604例)预后与接受安慰剂(618例)治疗者相比无显著差异(P=0.94,OR=0.99)。
4. 他汀类降脂药物预防卒中
目前临床医生已认同他汀类药物降脂治疗是卒中治疗不可或缺的一部分,但既往研究仅发现他汀类药物可降低卒中患者心梗风险。2006年发表的SPARCL研究表明,在近期发生卒中或TIA且无已知冠心病的患者中,阿托伐他汀80 mg/d治疗可降低卒中(RR=0.84,P=0.03)或心血管事件总发生率(RR=0.80,P=0.002),但出血性卒中发生率增加(RR=1.66)。
, 百拇医药
5. 颈动脉的介入治疗
颈动脉内膜剥脱术可预防颈动脉狭窄患者的卒中,这是目前肯定的结论。尽管颈动脉支架治疗在临床已广泛应用,但支架置入术与内膜剥脱术究竟孰优孰劣目前尚无定论。2006年有两项临床试验的结果表明支架治疗未能通过非劣性检验[SPACE试验(605例支架 对595例内膜剥脱术)和EVA-3S试验(纳入527例支患者)]。研究显示,支架治疗术后30天和6个月的并发症(术后30天同侧脑卒中和死亡)高于内膜剥脱术。
同样有3项研究显示对于高手术风险患者,支架治疗围手术期并发症不多,可能成为一项有价值的治疗选择[BEACH试验(747例高危患者)、美国Safian等(419例高危患者)、以色列Halabi等(116例高危患者)]。
天坛医院姜卫剑等对169例症状性颅内动脉狭窄的患者行支架治疗并随诊观察,发现3%的患者发生穿动脉卒中,狭窄血管供血区术前已有穿动脉梗死者术后发生穿动脉卒中风险较高。
, 百拇医药
随着各项研究病例数的累积和随访时间的延长,支架治疗的利弊必然会被逐渐认识。
6. 卒中的预防性治疗
在卒中预防性治疗方面,2006年有一项令人鼓舞的研究发表。在美国和加拿大,富含叶酸的谷类产品自1998年起广泛应用,一项以人群为基础的半实验性干预队列研究显示,在美国和加拿大进行叶酸强化后卒中死亡率改善,1998至2002年降低5.4%(P=0.0001),而同期英格兰和威尔士的卒中死亡率无明显改变。这进一步证实高高半胱氨酸血症是是卒中的独立危险因素。
多发性硬化
在2006年的多发性硬化(MS)药物临床试验中,那他珠单抗、FTY720 和特立氟胺(teriflunomide)均显示有一定疗效。
两项那他珠单抗治疗MS的试验显示该药有效,其中,那他珠单抗和用干扰素(IFN)β-1a(589例)与单用IFNβ-1a(582例)相比,可显著降低神经功能恶化的相对危险(0.61对0.96,P=0.02)和年复发率(0.34对0.75, P<0.001),同时减少头颅MRI病灶的增多和增大(0.9对5.4, P<0.001)。与联合用药相关的不良反应有焦虑、咽炎、鼻窦充血和周围水肿。在那他珠单抗治疗组显示2例进行性多灶性白质脑病(PML),其中1例死亡。
, 百拇医药
另一项研究也显示那他珠单抗(627例)效果优于安慰剂(315例),在这项单独应用那他珠单抗治疗研究中未发现PML患者。因此可以肯定那他珠单抗对MS有效,鉴于其可能的不良反应(PML),需研究联合治疗的风险和获益。
FTY720是一个口服免疫调节剂,Ⅱ期试验显示,与安慰剂相比,可显著减少头颅MRI有增强的病灶(1对5, P<0.001),降低年复发率(0.35对0.77, P=0.009)。不良反应主要有鼻咽炎、头痛、腹泻等,有10%~12%出现转氨酶升高,在高剂量组发生了1例可逆性后部白质脑病。
IFNβ-1a已被广泛应用于MS的治疗中,2006年发表的一项6年的长期治疗观察研究。结果显示,长期用药未发现新的不良反应。
近来一系列神经病理和影像学研究对MS的疾病基础“炎性和脱髓鞘”提出挑战,DeLuca等在2006年6月的Brian上发表了一项多发性硬化的病理研究(55例尸检结果),研究表明,在脊髓传导束中硬化斑量与轴突丢失无明显相关。因此,研究者提出,至少部分MS患者的轴突丢失与脱髓鞘无关。该研究进一步证明,我们已经应将MS的基本概念更新为“炎性、同时或续贯发生的脱髓鞘和轴突变性病”。Patrikios等发表的另一项病理研究显示(51例尸检结果),髓鞘再生在年老和病程长的患者中较常见,这一点与既往的观点也很不同。
, 百拇医药
神经肌肉病
2006年Beeson等发现Dok-7突变可能是肢带型肌营养不良(LGM)的致病原因。神经生理学、病理学研究显示,患者神经-肌接头异常小,但主要递质成分是正常的。功能研究提示,Dok-7突变影响神经-肌接头的成熟和稳定,推测LGM是种突触病而非通道病。
Xp21肌营养不良治疗的最重要问题在于如何同时向众多受累肌肉内输送安全有效的基因治疗。导致DMD发病的很多突变会产生dystrophin蛋白缺失,如果借助基因载体,在翻译时跳过有突变的外显子,即可产生较正常短但仍然有功能的dystrophin蛋白。2006年有两项研究发现从静脉给试验小鼠输入这种载体,注射后血中dystrophin蛋白浓度提高,而CPK水平降低。这一试验结果使我们向人的基因治疗临床试验又迈进了一步。
神经系统感染性疾病
猪链球菌是一种革兰阳性猪致病菌,可有人的散发感染。2005年夏天在中国南方地区发生一次人暴发感染。流行病学调查显示,该次感染共有215例患者,多为密切接触猪的成年男性农民。主要表现为脓毒症、脑膜炎和感染中毒性休克,分子生物学检查显示猪和人的感染来源于同一核型细菌。
克雅氏病(CJD)是一种特殊类型的神经系统疾病。2006年有3项研究针对生物学标志物对该病诊断和分型价值的研究。结果显示,脑脊液14-3-3蛋白诊断散发型CJD敏感性和特异性均为85%,联合应用两种蛋白检查(14-3-3蛋白和tau蛋白,或14-3-3蛋白和S100b)可提高诊断准确性。对不典型病例,上述标志物诊断敏感性降低。病程长者脑脊液14-3-3蛋白阳性率低,脑电图异常在老年患者更为常见,起病年龄和病程都不影响头颅MRI结果。
上述检查的阳性率也与朊蛋白类型相关,VV2型与头颅磁共振成像检查异常异常相关,MM1型与脑电图异常相关,而14-3-3蛋白在MV2和MM2型阳性率最高。, 百拇医药
脑血管病
1. 新推出3项卒中诊治指南
指南是对现有临床研究证据的归纳和总结,对诊断和治疗工作有最直接的指导作用。2006年发表和更新的脑血管病预防和治疗指南主要有3项。
美国国立卒中学会(NSA)的短暂性脑缺血发作(TIA)治疗指南提出,需对TIA患者尽早完成头颅和血管影像检查(<24~48小时),抗血小板治疗首选阿司匹林、阿司匹林+潘生丁,氯吡格雷的作用稍优于前述两药。对于适合应用颈动脉内膜剥脱术治疗的患者,建议在TIA发生后2周内完成手术。在这项指南中未推荐颈动脉支架治疗。
, http://www.100md.com
美国心脏学会(AHA)和美国卒中学会(ASA)于2006年4月共同发布了缺血性脑卒中一级预防指南。欧洲卒中学会、欧洲神经病学会和欧洲神经病学联盟共同发表了自发性颅内出血治疗建议。
上述指南均以近期临床研究结果为基础,以证据级别的形式对脑血管病的诊断和治疗中的重要问题提出建议。
2. CHARISMA研究
在2006年完成的药物临床试验中,CHARISMA研究是引起众多讨论的一项。该研究对15603例患者进行的平均28个月的随访显示,氯吡格雷(75 mg/d)联合阿司匹林(75~162 mg/d)与单用阿司匹林(75~162 mg/d)相比,对心梗、脑卒中和血管源性死亡的预防作用无明显差异,相对危险(RR)为0.93(P=0.22)。亚组分析显示,联合用药在已有动脉粥样硬化血管事件的患者中更有效(RR=0.88,P=0.046),而单有危险因素而无血管事件的患者并未更多获益(RR=1.2,P=0.20)。
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3. 治疗缺血性脑卒中的新型制剂
NXY-059是2006年备受关注的一个应用于缺血性脑卒中治疗的脑保护剂,但SAINT-Ⅰ试验并没有给出明朗的结果。NXY-059与安慰剂相比,研究定义的一级终点[90天时的改良Rankin量表评分(mRS)]显著差异(P=0.038),其他次要终点[(90天时的美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS评分)及Barthel指数]均无显著差异。因此,NXY-059对缺血性脑卒中的作用仍需进一步验证。
2006年欧洲发表了一项降纤酶(ancrod)治疗急性脑梗死的随机对照双盲临床试验,结果显示,起病6小时内接受降纤酶治疗的患者(604例)预后与接受安慰剂(618例)治疗者相比无显著差异(P=0.94,OR=0.99)。
4. 他汀类降脂药物预防卒中
目前临床医生已认同他汀类药物降脂治疗是卒中治疗不可或缺的一部分,但既往研究仅发现他汀类药物可降低卒中患者心梗风险。2006年发表的SPARCL研究表明,在近期发生卒中或TIA且无已知冠心病的患者中,阿托伐他汀80 mg/d治疗可降低卒中(RR=0.84,P=0.03)或心血管事件总发生率(RR=0.80,P=0.002),但出血性卒中发生率增加(RR=1.66)。
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5. 颈动脉的介入治疗
颈动脉内膜剥脱术可预防颈动脉狭窄患者的卒中,这是目前肯定的结论。尽管颈动脉支架治疗在临床已广泛应用,但支架置入术与内膜剥脱术究竟孰优孰劣目前尚无定论。2006年有两项临床试验的结果表明支架治疗未能通过非劣性检验[SPACE试验(605例支架 对595例内膜剥脱术)和EVA-3S试验(纳入527例支患者)]。研究显示,支架治疗术后30天和6个月的并发症(术后30天同侧脑卒中和死亡)高于内膜剥脱术。
同样有3项研究显示对于高手术风险患者,支架治疗围手术期并发症不多,可能成为一项有价值的治疗选择[BEACH试验(747例高危患者)、美国Safian等(419例高危患者)、以色列Halabi等(116例高危患者)]。
天坛医院姜卫剑等对169例症状性颅内动脉狭窄的患者行支架治疗并随诊观察,发现3%的患者发生穿动脉卒中,狭窄血管供血区术前已有穿动脉梗死者术后发生穿动脉卒中风险较高。
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随着各项研究病例数的累积和随访时间的延长,支架治疗的利弊必然会被逐渐认识。
6. 卒中的预防性治疗
在卒中预防性治疗方面,2006年有一项令人鼓舞的研究发表。在美国和加拿大,富含叶酸的谷类产品自1998年起广泛应用,一项以人群为基础的半实验性干预队列研究显示,在美国和加拿大进行叶酸强化后卒中死亡率改善,1998至2002年降低5.4%(P=0.0001),而同期英格兰和威尔士的卒中死亡率无明显改变。这进一步证实高高半胱氨酸血症是是卒中的独立危险因素。
多发性硬化
在2006年的多发性硬化(MS)药物临床试验中,那他珠单抗、FTY720 和特立氟胺(teriflunomide)均显示有一定疗效。
两项那他珠单抗治疗MS的试验显示该药有效,其中,那他珠单抗和用干扰素(IFN)β-1a(589例)与单用IFNβ-1a(582例)相比,可显著降低神经功能恶化的相对危险(0.61对0.96,P=0.02)和年复发率(0.34对0.75, P<0.001),同时减少头颅MRI病灶的增多和增大(0.9对5.4, P<0.001)。与联合用药相关的不良反应有焦虑、咽炎、鼻窦充血和周围水肿。在那他珠单抗治疗组显示2例进行性多灶性白质脑病(PML),其中1例死亡。
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另一项研究也显示那他珠单抗(627例)效果优于安慰剂(315例),在这项单独应用那他珠单抗治疗研究中未发现PML患者。因此可以肯定那他珠单抗对MS有效,鉴于其可能的不良反应(PML),需研究联合治疗的风险和获益。
FTY720是一个口服免疫调节剂,Ⅱ期试验显示,与安慰剂相比,可显著减少头颅MRI有增强的病灶(1对5, P<0.001),降低年复发率(0.35对0.77, P=0.009)。不良反应主要有鼻咽炎、头痛、腹泻等,有10%~12%出现转氨酶升高,在高剂量组发生了1例可逆性后部白质脑病。
IFNβ-1a已被广泛应用于MS的治疗中,2006年发表的一项6年的长期治疗观察研究。结果显示,长期用药未发现新的不良反应。
近来一系列神经病理和影像学研究对MS的疾病基础“炎性和脱髓鞘”提出挑战,DeLuca等在2006年6月的Brian上发表了一项多发性硬化的病理研究(55例尸检结果),研究表明,在脊髓传导束中硬化斑量与轴突丢失无明显相关。因此,研究者提出,至少部分MS患者的轴突丢失与脱髓鞘无关。该研究进一步证明,我们已经应将MS的基本概念更新为“炎性、同时或续贯发生的脱髓鞘和轴突变性病”。Patrikios等发表的另一项病理研究显示(51例尸检结果),髓鞘再生在年老和病程长的患者中较常见,这一点与既往的观点也很不同。
, 百拇医药
神经肌肉病
2006年Beeson等发现Dok-7突变可能是肢带型肌营养不良(LGM)的致病原因。神经生理学、病理学研究显示,患者神经-肌接头异常小,但主要递质成分是正常的。功能研究提示,Dok-7突变影响神经-肌接头的成熟和稳定,推测LGM是种突触病而非通道病。
Xp21肌营养不良治疗的最重要问题在于如何同时向众多受累肌肉内输送安全有效的基因治疗。导致DMD发病的很多突变会产生dystrophin蛋白缺失,如果借助基因载体,在翻译时跳过有突变的外显子,即可产生较正常短但仍然有功能的dystrophin蛋白。2006年有两项研究发现从静脉给试验小鼠输入这种载体,注射后血中dystrophin蛋白浓度提高,而CPK水平降低。这一试验结果使我们向人的基因治疗临床试验又迈进了一步。
神经系统感染性疾病
猪链球菌是一种革兰阳性猪致病菌,可有人的散发感染。2005年夏天在中国南方地区发生一次人暴发感染。流行病学调查显示,该次感染共有215例患者,多为密切接触猪的成年男性农民。主要表现为脓毒症、脑膜炎和感染中毒性休克,分子生物学检查显示猪和人的感染来源于同一核型细菌。
克雅氏病(CJD)是一种特殊类型的神经系统疾病。2006年有3项研究针对生物学标志物对该病诊断和分型价值的研究。结果显示,脑脊液14-3-3蛋白诊断散发型CJD敏感性和特异性均为85%,联合应用两种蛋白检查(14-3-3蛋白和tau蛋白,或14-3-3蛋白和S100b)可提高诊断准确性。对不典型病例,上述标志物诊断敏感性降低。病程长者脑脊液14-3-3蛋白阳性率低,脑电图异常在老年患者更为常见,起病年龄和病程都不影响头颅MRI结果。
上述检查的阳性率也与朊蛋白类型相关,VV2型与头颅磁共振成像检查异常异常相关,MM1型与脑电图异常相关,而14-3-3蛋白在MV2和MM2型阳性率最高。, 百拇医药