全球首个低剂量固定复方制剂(诺释)上市会报道——诺释:剂量做减法 功效做加法
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编者按 2007年4月1日,新的抗高血压药物低剂量固定复方制剂——比索洛尔/氢氯噻嗪复方片(诺释,比索洛尔2.5 mg+氢氯噻嗪6.25 mg,德国默克公司)中国北京上市会在京举行,来自心血管领域的200多位专家、学者出席了本次会议。大会邀请刘力生教授担任会议主席,来自上海交通大学瑞金医院上海市高血压研究所的张维忠教授和初少莉教授作了专题报告。
诺释是由高选择性β1受体阻滞剂(富马酸比索洛尔2.5 mg)与低剂量(6.25 mg)噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)合成的低剂量抗高血压复方制剂,它是美国FDA推荐用于高血压一线治疗的首个低剂量复方制剂,代表了高血压治疗的新概念,也为轻中度高血压的治疗提供了新的选择。
低固定剂量复方制剂降压治疗
——新概念和新实践
上海交通大学瑞金医院上海市高血压研究所张维忠教授的大会报告从多个角度对低固定剂量复方制剂降压治疗进行了全面介绍。
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他首先从降压药的发展谈起,报告内容涉及到最新的高选择性阻滞发病机制重要环节的药物和调控基因转录药物的研发,使用新型控制释放制剂和固定剂量复方制剂,从顺序轮换单药治疗到阶梯联合治疗以及固定剂量联合治疗。由于新药开发的难度逐渐加大,使得固定复方制剂逐渐得到广泛地开发与应用。
新型固定剂量复方制剂抗高血压治疗主要出现于20世纪90年代后期,有β受体阻滞剂加噻嗪类利尿剂(比索洛尔+氢氯噻嗪)、钙通道阻滞剂加血管紧张素转换酶抑制剂(如氨氯地平+贝那普利)以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂加噻嗪类利尿剂(如氯沙坦+氢氯噻嗪)。
低剂量固定复方制剂的优势
固定剂量复方制剂能较快地使血压达标。
Mourad等的STRATHE研究结果显示,接受固定剂量复方制剂治疗者的血压控制达标率(BP<140/90 mmHg)(62%)显著高于单药序贯治疗(49%)和阶梯治疗(47%)。
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低剂量固定复方制剂因较佳的药物联合与低剂量配伍,可提高降压疗效,减少因大剂量产生的不良反应。
Frishman等于1994年首次进行了著名的3×4析因试验,将不同剂量的比索洛尔(0、2.5、10和40 mg)与不同剂量的氢氯噻嗪(0、6.25和25 mg)分别进行配伍,观察降压疗效及不良反应的发生率。最后得出结论,诺释(比索洛尔2.5、5或10 mg+氢氯噻嗪6.25 mg)能够有效提高降压疗效,且不良反应达到最小化。其中诺释(比索洛尔2.5 mg+氢氯噻嗪6.25 mg)可使降压有效率达到60%,而且,因两种药物成份剂量低,不良反应也明显减低,与安慰剂相当。
固定复方制剂简化降压治疗方案,提高患者服药依从性。
固定剂量复方制剂治疗和处方联合治疗都属于联合治疗,但患者对二者的依从性却明显不同。Sturkenboom等的研究显示,使用2种药物的固定复方制剂与此2种单药同时服用相比,患者对于固定复方制剂的依从性明显提高(约20%)。
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固定复方制剂减少了治疗费用。
复方制剂的生产和流通环节更加简化,能更有效降压,服用方便,而减少了患者就医及更换药物的次数,使得治疗费用减低。同时也因其剂量通常较低,使费用得到控制。
低剂量降压药物联用依据多
根据复方中所用各种药物成份的剂量,固定剂量复方降压制剂可分为:充分剂量 、低剂量和极低剂量。诺释(比索洛尔2.5 mg+氢氯噻嗪6.25 mg)属于后者。采用低剂量进行复方能在疗效叠加的基础上降低药物副作用。
Hotzgreve等的研究显示(图1),与使用全剂量和1/2剂量相比,联合应用1/4剂量时,药物疗效可叠加产生120%的效应,而药物副作用降至20%。
图1 不同剂量药物联用与疗效和不良反应的相关性
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低剂量复方制剂减少不良反应发生的原因:一方面是药物间通过不同的药理作用中和或对抗相互间的不良反应,另一方面,减少药物剂量使剂量依赖性不良反应降到最低。
噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪)不良反应的产生与剂量呈正相关,即随着剂量的增加,氢氯噻嗪的不良反应会明显增加。噻嗪类利尿剂最受关注的不良反应就是低血钾。目前已有研究显示,噻嗪类利尿剂所致的糖脂代谢异常可能是由于低血钾引起的。2006年,Zillich等发表了一篇综述,他们对纳入58520例氢氯噻嗪使用者的59项临床试验进行综合分析,结果发现血钾水平与血糖的改变密切相关(相关系数为-0.54,P<0.01)。该结果提示,如果能够避免低血钾的发生,就可能进一步避免患者新发2型糖尿病的危险。
如何避免低血钾的发生呢?降低剂量无疑是目前最好的一个方法。有研究显示,使用氢氯噻嗪50~100、25、12.5和6.25 mg/d时,低血钾发生率分别为20%、10%、5%和0.4%。这样,在复方制剂中,如果采用极低剂量的氢氯噻嗪(6.25 mg),患者低血钾发生率将非常低,新发2型糖尿病的可能性也就很小。诺释(比索洛尔+氢氯噻嗪6.25mg)的临床研究也显示出类似的结果。
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临床研究证实诺释降压疗效好,不良反应与安慰剂相当
诺释的研制通过多层次设计和效应面分析选择剂量配伍,最终确定3种配伍方式:比索洛尔2.5、5或10 mg+氢氯噻嗪6.25 mg。下述研究通过多种方式证实了诺释的疗效和安全性。
与其他单药的比较性研究
Neutel等和Prisant等的研究将诺释与充分剂量氨氯地平、依那普利的疗效和安全性进行比较。结果显示,诺释的降压有效率最高可达84%,其降压效果至少与氨氯地平相当,且明显优于依那普利。
因不良事件的停药率在诺释、氨氯地平、依那普利和安慰剂组中分别是5%、10%、7%和6%,诺释组与安慰剂组相当。在不良反应发生率方面值得提出的是,诺释组中自诉存在勃起功能障碍的患者比例与安慰剂组相比无统计学差异。同样,在糖脂代谢方面,也无统计学差异。
与其他固定复方制剂的比较性研究
Papademetriou等将诺释与氯沙坦+氢氯噻嗪复方制剂进行比较,经24小时动态血压监测,发现使用前者时患者平均舒张压降低幅度显著增大(P<0.05)。, 百拇医药