我国《慢性稳定性心绞痛指南》提升了钙离子拮抗剂地位
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2007年3月16日,我国第一部《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》(以下简称指南)正式发布。这部指南是由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组成的专家组,在收集循证医学证据的基础上,参考国外广泛应用的指南,结合我国实际情况,历时一年多时间,经反复讨论,几易其稿而制订的。指南的目的,是为临床医师提供一个在一般情况下适合于大多数患者的诊疗策略,从而规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预防。
指南参考了美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)2002年版、美国内科医师学会(ACP)2004年版、欧洲心脏病学会(ESC)2006年版慢性稳定性心绞痛指南的主要内容,又荟萃了最新的循证医学证据,因此科学性和实用性都很强,有助于消除目前在临床实践中存在的一些误区。例如,对长效钙离子拮抗剂(CCB)在慢性稳定性冠心病治疗中的地位问题,就存在较大误区。
CCB的治疗地位偏低,是因为有专家在上世纪九十年代中将短效硝苯地平的一些观察性研究结果随意扩大,认定所有CCB都会增加冠心病患者的心肌梗死发生率和死亡率。对CCB的这种莫须有罪名延续了整整十年,导致许多医师不敢使用CCB来治疗心绞痛,许多心绞痛患者的症状无法得到控制。直到2004年硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验(ACTION试验)结果发表,才拨乱反正,澄清了长效CCB治疗慢性稳定性冠心病患者的安全性问题。
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ACTION试验证实了CCB的安全性
ACTION试验是一项多中心、安慰剂对照的随机双盲临床试验,在19个国家291个中心共纳入7665例慢性稳定性心绞痛患者,随机分入硝苯地平控释片(拜新同)组或安慰剂组,平均治疗4.9年,随访完成率高达97.3%。ACTION试验有两个主要终点:效益终点和安全性终点。主要效益终点包括死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发生的心力衰竭、致残性脑卒中以及外周血管重建治疗;主要安全性终点包括死亡、心肌梗死和致残性脑卒中。试验还设有3个二级终点,分别为:①任何主要心血管病事件;②死亡、心血管病事件或操作(冠状动脉造影术、冠状动脉介入治疗、搭桥手术以及外周血管重建治疗);③任何血管疾病事件或相关操作。
结果显示,硝苯地平控释片组和安慰剂组的主要效益终点事件发生率(每100患者—年)分别为4.60和4.75(HR=0.97,P=0.54),主要安全性终点事件的发生率分别为3.08和3.05(HR=1.01,P=0.86),两组间无显著差异。此外,两组的总死亡率、非心血管病死亡率和心肌梗死发生率也均无显著差别。因此,ACTION试验证实了CCB的安全性,即慢性稳定性心绞痛患者长期使用硝苯地平控释片,既不会诱发心肌梗死,也不会增加死亡率。
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在ACTION试验结果发布之前,上海老年高血压硝苯地平试验(STONE)、欧洲老年收缩期高血压试验(Syst-Euro)和国际硝苯地平控释片治疗高血压研究(INSIGHT)等多项临床试验已经证实了CCB治疗高血压患者的效益和安全性。但是困扰人们10年之久的关于CCB用于冠心病患者是否安全的问题,直到ACTION试验结果发表后才真正得到澄清。ACTION试验之后,一些较小规模的研究如氨氯地平与依那普利限制血栓形成事件比较试验(CAMELOT)也证实了长效二氢吡啶类CCB治疗慢性冠心病患者的安全性。但是应该指出,ACTION试验是该领域中第一个也是设计最严谨、样本量最大、观察时间最长且对安全性主要终点进行了特别评价的随机临床试验,它是表明长效二氢吡啶类CCB可被安全用于慢性冠心病患者的主要依据。
ACTION试验证实了CCB的有效性
在ACTION试验中,硝苯地平控释片治疗虽然未能减少主要效益终点事件的发生率,但仍然有益于稳定性心绞痛患者(图1)。与安慰剂组相比,硝苯地平组的主要心血管病事件发生率降低6%(P=0.26),死亡、心血管病事件或操作减少11%(P=0.0012),血管病事件或操作减少9%(P=0.027),即在这3个事先确定的二级终点中,硝苯地平治疗使两个二级终点事件的发生率显著降低。硝苯地平控释片治疗还使每一例慢性冠心病患者的无事件生存期平均延长41天。在单项临床事件方面,硝苯地平组的新发生心力衰竭减少29%(P=0.015),顽固性心绞痛减少14%(P=0.18),致残性脑卒中减少22%(P=0.10),冠状动脉造影减少18%(P<0.0001),冠状动脉搭桥手术减少21%(P=0.0021)。
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硝苯地平控释片未能减少主要效益终点事件或总死亡率的结果并不意外。在与ACTION试验同时期发布的其他临床试验中,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、其他长效CCB或积极的介入治疗等,也都未能降低慢性冠心病患者的总死亡率。这很可能是因为,在最佳药物综合治疗的基础上,大多数慢性冠心病患者已经处于相对低危状态,现有措施很难进一步显著减低这一人群的主要心血管病终点事件发生率。
硝苯地平控释片显著降低伴高血压冠心病患者一级终点
ACTION试验显示,对伴有高血压的慢性冠心病患者(3977例,占全部患者的52%)而言,硝苯地平控释片有显著的治疗效益,能使主要效益终点事件(包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发生的心力衰竭、致残性脑卒中及外周血管重建治疗)的发生率降低13%(P=0.015)。与对照组相比,硝苯地平控释片使新发心力衰竭减少38%,脑卒中或一过性脑缺血发作减少28%,致残性脑卒中减少33%,冠状动脉造影减少16%,差别均有显著统计学意义(图2)。
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这是第一次在涉及二氢吡啶类CCB的临床研究中发现,有效控制血压能够预防脑卒中和新发心力衰竭。这一发现强调了血压控制的重要性。硝苯地平控释片降压效果强大而稳定,又有明确的抗动脉粥样硬化和抗心绞痛作用,特别适用于那些伴有靶器官损害,如冠状动脉疾病的高血压患者,有一箭双雕的效益。
CCB有可能预防心力衰竭,这是一个全新的发现。与对照组相比,服用硝苯地平控释片的患者新发生心力衰竭的危险性显著降低(-29%,P=0.015),伴有高血压的患者获益更大(-38%,P<0.01)。进一步分析显示,接受硝苯地平控释片长期治疗,是慢性冠心病患者不容易发生心力衰竭的独立预测因素。
提升CCB地位是指南一大亮点
ACTION试验证实了硝苯地平控释片的安全性和有效性,为今后长效CCB在冠心病治疗中的更广泛应用打下了坚实的基础。我国的《慢性稳定性心绞痛诊断治疗指南》,充分考虑了最新的循证医学证据,将长效CCB推荐为合并有高血压的冠心病患者的初始治疗药物(Ⅰ,B),而不再仅是替代药物。这是指南中的一大亮点。我国著名心血管病专家高润霖教授指出,鉴于ACTION研究表明硝苯地平控释片可减少血管重建,亚组分析又显示,对合并高血压的冠心病患者可使一级终点事件的相对危险下降,因此指南建议可将长效CCB作为初始治疗药物,而不一定在其他药物无效后使用或加用,此点与国外指南有所不同。
指南的这一推荐,是对ACTION试验总体结果的充分肯定,极大地提升了CCB在慢性冠心病患者治疗中的地位。指南的这一推荐,体现了我国心血管病专家们站在学术前沿、敢为天下先的进取精神以及务真求实、与时俱进的科学态度。指南的这一推荐,对规范慢性心绞痛的诊断、治疗和预防有着深远的意义。我们希望,各级临床医师能够认真学习指南,用好包括CCB在内的各种药物,使更多的慢性稳定性心绞痛患者得到更有效的治疗。(参考文献从略), http://www.100md.com