治疗肌肉浸润性膀胱癌的理想策略
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肌肉浸润性膀胱癌(临床分期T2-T4a)对泌尿科医师、临床肿瘤医师、以及面对这个破坏性疾病的患者来说,仍然是一个不小的挑战。最近,美国纽约Sloan-Kettering纪念肿瘤中心泌尿学家Herr等撰文介绍治疗肌肉浸润性膀胱癌的理想策略。Herr等通过分析相关研究后指出,采用新辅助化疗+根治性膀胱切除术+全盆腔淋巴结清扫术是大部分肌肉浸润性膀胱癌患者的理想治愈性策略。[J Urol 2007, 177(2): 437]
在2005年新诊断的6万多例膀胱癌患者中,三分之一的肿瘤侵犯了肌层,另外15%~30%高分级浅表膀胱癌通常在5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌。与其他许多癌症不同,最近几年膀胱移行细胞癌的死亡率并没有下降。仅在2005年,就有1.3万例患者死于浸润性膀胱癌。大约一半以上的患者在术后出现远处转移,虽然有60%~75%的膀胱肿瘤对化疗敏感,但一旦出现转移,长期生存率极低。为了清除隐匿转移灶、避免术后远处转移,在手术前给予化疗是符合逻辑的。
根治性膀胱切除术
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限期根治性膀胱切除术加盆腔淋巴结清扫术是治疗肌肉浸润性膀胱癌的主要手段。单纯根治性手术治疗对原发肿瘤起到优异的局部控制,可能可以治愈部分仅存在盆腔和淋巴结病灶的患者。尽管手术技巧和围手术期护理水平有了明显提高,但当我们冷静分析1985年前后膀胱切除术效果时发现,当前膀胱切除术和既往膀胱切除术相比,病人的生存率只是略有提高,5年生存率在pT2患者为67%对60%,pT3为35%对33%,pT4为27%对21%。术后发生转移率在pT2患者为20%对30%,pT3为40%对60%,pT4为70%对90%,这一情况提示,对于所有临床分期患者,包括最乐观的早期病例(pT0-2),以及淋巴结阴性(N0)的浸润性肿瘤,均需要联合其他治疗。
新辅助化疗
1985年,MVAC方案[氨甲蝶呤(methotrexate)+长春碱(vinblastine)+多柔比星(doxorubicin)+顺铂(cisplatin)]首先被应用于转移性膀胱癌并取得成功,总缓解率为72%,完全缓解率达36%。因为MVAC对原发肿瘤也起效,该方案又被应用于在手术前治疗肌肉浸润性膀胱癌。
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新辅助化疗存在几个优点:患者在手术前能更好耐受化疗;全身性治疗能更好、更快控制转移,而转移是造成手术失败的主要原因;通过观察原发肿瘤可以评估肿瘤对化疗的反应,这是重要的预后因子;化疗后肿瘤缩小也有利于进行手术治疗。
最大的新辅助化疗试验是欧洲癌症研究和治疗组织进行的。在该试验中,976例患者被随机分配到CMV(甲氨蝶呤+长春碱+顺铂)新辅助化疗组或无化疗组。对原发肿瘤的限期治疗包括膀胱切除术和(或)放疗。7年随访结果提示新辅助化疗组生存率显著优于无化疗组。美国进行的INT-0080试验也证实了新辅助化疗的生存益处。317例局部晚期膀胱癌患者(cT2~T4a)随机进入新辅助化疗组(3个疗程的MVAC方案和膀胱切除术)或单纯根治性膀胱切除术组。相对于单纯手术组,新辅助化疗组生存率大约延长3年(77个月对46个月),膀胱癌死亡危险降低25%,总生存率改善达5%(P=0.006)。
第一项荟萃分析纳入了除INT-0080试验之外的10项美国随机试验,共有2688例患者。与单独局部治疗相比,含铂方案新辅助化疗减少了13%的死亡危险,总5年生存率改善达5%(P=0.016)。加拿大一项纳入2605例患者的荟萃分析提示,采用含铂联合方案新辅助化疗可以使总生存率绝对改善6.5%(从50%提高到56.5%,P=0.006)。一项更新和更有力的荟萃分析纳入了11项临床随机对照试验(包括INT-0080试验)3005例患者资料,结果提示,含铂方案新辅助化疗使5年生存率提高约5%,膀胱癌死亡危险降低14%,5年疾病特异性生存率提高9%(P<0.001)。
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这些数据强力支持对肌肉浸润性膀胱癌患者采用含铂方案新辅助化疗。随机试验提示3~4个月的手术延误并不影响总的预后,所有临床期患者的生存率均能改善,cT2者从55%提高到60%,cT3者从40%提高到45%,cT4者从25%提高到30%。
虽然新辅助化疗有这样的效果,为什么在临床上没有得到更广泛使用呢?原因包括:①手术前临床分期不正确可能导致部分不需要化疗的患者接受了化疗。②限期手术的延误可能使部分对化疗不敏感的患者治愈率下降。③很多泌尿科医师认为,5%的生存率改善并不足于说明对所有患者采用细胞毒性化疗是正确的。基于这些原因,很多临床医师更愿意采用术后辅助化疗。
辅助化疗
pT3-4期和(或)N+M0的晚期膀胱癌患者根治性膀胱切除术后5年生存率仅为25%~30%,为了延缓复发、延长患者生存时间,必须在高危患者中采用辅助化疗。
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目前共有6项膀胱切除术后辅助化疗的临床随机试验,这些试验的病例数都太少,从49例至108例不等。虽然如此,还是有2项试验提示术后辅助化疗对晚期膀胱癌患者有生存益处。在Skinner等人进行的随机试验中,pT3-4a期或淋巴结阳性的膀胱癌患者在手术后被随机分入辅助化疗组(顺铂+环磷酰胺+多柔比星,共4个疗程)和无化疗组。辅助化疗组的中位生存时间显著长于无化疗组(4.3年对2.4年,P=0.006)。对该试验的批评意见包括选择偏倚(498例合格患者中仅有91例被纳入研究),很多患者没有接受分配的治疗。
Stocle等的随机试验将相似的危险患者随机分配到辅助化疗组(MVAC方案)和无化疗组。该试验在只纳入49例患者后就提前中止,此时辅助化疗组的3年生存率已显著高于无化疗组(63%对13%,P=0.002)。这些试验最近报告的10年生存率资料仍然显示,辅助化疗组的下列指标都优于无化疗组:无肿瘤进展生存率(44%对13%,P=0.002),疾病特异生存率(42%对17%,P=0.007)和总生存率趋势(27%对17%,P=0.07)。
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其他的随机试验并没有证实辅助化疗存在明显益处,但这些试验病例数均不够。一项纳入6项随机试验491例患者的荟萃分析提示,辅助化疗相对于无化疗组,膀胱癌死亡危险能相对降低25%。
到目前为止还没有比较肌肉浸润性膀胱癌新辅助化疗和术后辅助化疗的随机对照试验。Millikan等进行的一项研究将140例患者随机分配为2组,一组接受2个疗程MVAC新辅助化疗+手术+3个疗程辅助化疗,另外一组接受手术+术后MVAC辅助化疗5个疗程。两组的预后没有显著差异,中位随访时间6.8年时仍然有58%患者无瘤生存。但是,在新辅助化疗组有97%的患者接受了至少2个疗程的化疗,而在辅助化疗组仅有77%的患者接受了至少2个疗程的化疗。辅助化疗组预计开始化疗时间为手术后84天,但实际上因为患者术后恢复时间延长,化疗开始时间延误到术后103~114天。另外,术前化疗使肿瘤完全切除率上升,手术边缘肿瘤阳性的比例从无新辅助化疗者的11%下降到有新辅助化疗者的2%。
化疗方案选择
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虽然MVAC方案已被证实为治疗膀胱癌的有效方案,但该方案的显著毒性限制其在某些患者中的使用。在晚期和转移性膀胱移行细胞癌患者中,采用吉西他滨联合顺铂化疗的缓解率、长期生存率与MVAC接近,但毒性更小,患者能更好耐受。虽然至今吉西他滨联合顺铂方案的疗效没有得到随机对照试验的验证。但该方案因毒性小而广受欢迎,临床上应用更广泛。
高质量手术和生存率
根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术对浸润性膀胱癌的预后起主要影响。谁做的手术,在哪家医院做的手术,手术质量如何都影响患者预后。最近调查显示,在手术容量小的医院进行膀胱切除术的死亡率高于手术容量大的医院(3.1%对0.7%)。有经验的泌尿科医师主刀的膀胱切除术比没有经验的医师取得更好的效果,患者长期生存率增加,术后并发症减少。
选择最佳策略
对肌肉浸润性膀胱癌的最佳治疗旨在防止局部复发、降低转移率、提高生存率。目前证据提示,联合含铂方案化疗加高质量的根治性手术可更好达到这些目标。由于手术后患者行为状态差、出现并发症、术后恢复延缓、患者需要时间适应新的排尿装置、情绪抑郁等影响术后辅助化疗的开始。所以Herr等认为,新辅助化疗再加上高质量的根治性膀胱切除术(并盆腔淋巴结清扫术)是治疗肌肉浸润性膀胱癌的最佳策略,但在临床上应用,要注意结合各个患者的不同情况,随时调整治疗方案以做到个体化治疗。, 百拇医药