Torcetrapib夭折 HDL类药何日否极泰来
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降胆固醇药物已经成为制药行业最大的一棵摇钱树, 像立普妥、舒降之等产品，均创下了骄人的销售业绩。过去20年来，降胆固醇药物累计实现的销售额超过了2000亿美元。但是，在立普妥、舒降之、Pravachol、Mevacor等产品陆续失去专利保护后，降胆固醇药物市场将迎来更新换代的时刻，此时伴随的还有各大制药公司不菲的收入损失。
这种情形也说明了制药行业为何迫切地寻找降胆固醇药物市场新的经济增长点。当前，提振降胆固醇药物市场活力的密码落在了高密度脂蛋白(HDL)的身上。然而，要攻破这个密码并不容易。
HDL类药提供了另一种可能性
在人体内，胆固醇是由低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)这两种不同的蛋白质输送的。低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇携带进动脉，并在动脉内壁积聚下来形成斑块，这些斑块刺激动脉，使动脉发炎，并最终导致斑块分解，继而引发心脏病、中风等病症，因此低密度脂蛋白也被称为“坏胆固醇”。而高密度脂蛋白则是将动脉内壁的胆固醇输送到人体肝脏进行处理，从这个角度来看，高密度脂蛋白可以疏通被杂质堵塞的动脉，有助于减少动脉发炎的几率，故被称为“好胆固醇”。
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1976年，研究人员发现，牙买加健康农夫体内的HDL水平要远远高于曾经发作过心脏病的其他牙买加人。一年以后，对2800名病人所作的一项心脏病研究得出结论：低水平HDL预示着患心脏病的高危险性，甚至比坏胆固醇水平较高还有过之而无不及。这个研究发现被认为具有里程碑意义，为今天及今后降胆固醇药物市场的发展演变奠定了基础。
制药公司研发转向
过去10年来，制药公司纷纷投入高达几十亿美元的重金来开发提高HDL水平的药物。不过，这并不是制药公司从一开始就努力的方向。最初的研发重点是寻找降低LDL的药物。
上世纪80年代初期，研究人员开始主攻“坏胆固醇”，因为这种切入点相对更加容易。由此，研究人员揭开了导致胆固醇生成的生物学机理。这一发现获得了诺贝尔奖，也开发出了目前在市面上畅销的降胆固醇药物。第一只降胆固醇药物Mevacor由默克公司研发，1987年推出市场；继而，功效更加强大的舒降之、立普妥和阿斯利康的Crestor也诞生了。随着医生对降低坏胆固醇水平可拯救病人生命的认识的逐渐加深，降胆固醇药物市场规模像滚雪球一样壮大起来。据统计，2006年的降胆固醇药物实现销售额达350亿美元。
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从90年代后期开始，研究人员对HDL产生了兴趣，因为通过抑制一种被称为胆固醇酯转运蛋白(CETP)的分子，他们找到了提高HDL水平的方法。CETP是胆固醇逆转运过程中的关键酶之一，通过抑制CETP能使HDL水平升高50%以上。
而此时，畅销的降胆固醇药物的专利到期问题凸显，制药公司纷纷把目光转向了升高HDL水平药物的开发上。辉瑞为了延长立普妥的专利期，投入10亿美元开发抑制CETP的药物Torcetrapib。接着，默克、罗氏、诺华、礼来也步其后尘，着手开发抑制CETP的药物。辉瑞还在2003年用13亿美元收购了一家小型制药公司，这家公司宣称通过基因改良方式开发的HDL在6周内就能将血斑清除出动脉。
Torcetrapib失败启示录
遗憾的是，种种针对升高HDL水平药物的试验相继宣告失败。
去年12月，辉瑞终止了对Torcetrapib的Ⅲ期临床试验。在有15000名病人参与的Ⅲ期临床试验中，虽然Torcetrapib被发现可将HDL水平提高60%，但同时也相应地增加了病人的死亡率；另外有3项研究表明，Torcetrapib根本无法疏通被堵塞的动脉。
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今年3月，美国心脏病学会的一次研讨会上，研究人员公布了针对另两只升高HDL水平药物所作的试验，试验结果也是令人失望的。
此外，阿斯利康和生物科技企业AtheroGenics公司联合开发的另一只药物的试验结果也表明该药没能明显减轻病症，从而宣布试验失败。
结果如此糟糕，以至于外界对这些制药公司开发重磅炸弹级降胆固醇药物的能力产生了怀疑，这也在促使医生重新思考“好脂蛋白水平较高是否总会带来健康好处”。但是，HDL与心脏病之间的关系似乎从来就不会那么简单。研究人员发现，并不是HDL水平较低的人都有患心脏病的危险性。正常的HDL水平大约在每分升50毫克左右，但是27年前意大利研究人员发现，由于基因变异，意大利有个家庭其成员的HDL水平低于15毫克，按理说他们的动脉本应该被堵塞关闭，但是他们之中却没有人患心脏病。让事情更加复杂的是，HDL含有50多种不稳定的相关蛋白质。
Torcetrapib为何失败，目前外界并不知晓其中的确切原因。研究人员仍在分析那项有15000名病人参与的试验到底出了什么问题，期望能在今年秋天找到答案。与此同时传来消息，默克和罗氏有可能会推迟进行CETP抑制剂的试验。
业内人士分析，Torcetrapib遭遇“滑铁卢”可能与其产生大量机能失调的HDL从而影响试验结果有关。加州大学心脏病学家 Alan Fogelman在发现，来自身体健康的人的HDL具有抗炎特性，而如果使用心脏病人的HDL进行同样的试验，它就会引起发炎。
临床研究的接连失利使HDL类药物开发领域疑云密布，投资者也开始全面怀疑HDL类药物的前景，认为HDL类药物已身陷绝境。有些评论甚至称，完全关注HDL也许是在走科学弯路。但目前，诺华就表示，其正在试验一种饮用形式的HDL，并不是为了提高HDL水平，而是旨在将“坏HDL”转变成“好HDL”。, 百拇医药(王迪)