21-羟化酶缺陷症的发病机制
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编者按 先天性肾上腺增生症(CAH)是一类较为常见的性分化与性发育障碍疾病,主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退,假两性畸形,有或无高血压、低血钾。目前越来越多的非典型患者被发现,CAH日益成为成年内分泌科的一类重要疾病。上海瑞金医院内分泌代谢科在过去的5年里,收治了42例单纯男性化型成人21-羟化酶缺陷症,18例17-羟化酶缺陷症以及1例11羟化酶缺陷症患者,全部获得基因诊断,其中部分基因缺陷获得酶学及蛋白功能检测证实。此外,上海瑞金医院内分泌代谢科还发现了2个先天性肾上腺发育不良(AHC)家系,主要表现为重度肾上腺皮质功能减退和促性腺激素低下型性腺功能障碍,基因检测为DAX1基因杂合突变。由此可见,先天性肾上腺疾病都是由于参与肾上腺皮质激素合成酶的缺陷,或者参与肾上腺皮质发育的基因缺陷所致。应重视对这类疾病的研究,以便更好地治疗患者。
先天性肾上腺增生症是最常见的常染色体隐性遗传病之一,其中90%以上是由于21-羟化酶缺陷所致。21-羟化酶是肾上腺类固醇激素合成的关键酶之一,其作用是将孕酮转化为脱氧皮质酮,17-羟孕酮(17-OHP)转化为11-脱氧皮质醇,这两种物质分别是肾上腺合成醛固酮及皮质醇必需的前体物质。21-羟化酶的活性缺乏引起血皮质醇减少,对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制减弱,促肾上腺皮质激素(ACTH)代偿性分泌增多,双侧肾上腺增生,大量前体物质孕酮及17-OHP堆积,并且向无需21-羟化作用的雄激素合成途径转化,使雄烯二酮、睾酮等增多,导致男性性早熟和女性男性化的临床表现。
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21-羟化酶缺陷症(21-OHD)是由于活性21-羟化酶基因(CYP21A2)缺陷,引起酶活性下降或丧失所致。在人类存在2个21-羟化酶基因,即活性21-羟化酶基因(CYP21A2或CYP21B)和无活性的21-羟化酶假基因(CYP21A1或CYP21P)。两者虽然功能不同但具有高度同源性,且串联位于6p21.3,也是组织相容性抗原(HLA)Ⅲ型的易变区域。因此大多数CYP21基因的致病性突变是由两者之间的基因重排引起。其中比较常见的类型包括CYP21基因缺失,大片段基因转位,第3外显子8个碱基的缺失突变以及6号外显子连续3个碱基的替代突变等。基因突变常常引起CYP21A2保守序列中编码21-羟化酶活性部分氨基酸的置换,导致21-羟化酶结构改变而致活性下降,从而出现一系列的临床表现。通常,常染色体隐性遗传疾病的临床表型由受累较轻的等位基因决定。在21-OHD中,21-羟化酶基因的缺陷导致酶活性下降的程度直接决定了临床表现的严重程度。
有研究提示,21-OHD基因分型和临床表型高度吻合(90%),不同的基因型分别与不同的表型相对应(见图1)。临床上,将21-OHD分为经典型和非经典型。经典型又分为失盐型及单纯男性化型,在不同人群中的发生率约为1:10000~1:18000。失盐型常见突变类型有EXON3、del8bp、R357W、Q319*、Cluster6和基因缺失等,由于酶活性缺陷严重,影响醛固酮合成,主要表现为出生时外生殖器畸形及电解质紊乱(脱水、低钠、高钾)。单纯男性化型常见基因突变类型有I2G和I172N等, 其临床表现与失盐型相近,但这种突变类型酶的活性尚能代偿生理需要的醛固酮合成,故无失盐症状。非经典型的常见突变类型有Val281Leu、Pro30Leu、Arg339His、Pro453Ser等,其发生率在1:100~1:1000左右,而在高雄激素血症的妇女中可达1%~10%。由于突变类型仅导致轻度的酶活性下降,其临床表现差异很大,出生时外生殖器畸形较少见。女性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素增多症状为主要表现。男性症状不典型,部分患者可完全无临床表现,临床上易漏诊或误诊。
李小英 医学博士、上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任医师、教授、博士生导师。兼任上海交通大学医学院附属瑞金医院分子医学中心主任,上海市内分泌肿瘤重点实验室副主任,中华医学会糖尿病学会委员,《中华内分泌代谢杂志》通讯编委。主要研究方向:①胰岛素抵抗的分子机制,主要研究胰岛素转导信号途径及其调节异常,药物干预;②性腺分化与发育障碍,主要研究下丘脑-垂体-性腺轴发育与功能、先天性肾上腺增生、低促性腺激素性腺发育障碍等。发表SCI收录论文20篇。, http://www.100md.com