治疗血栓性疾病药物的研究进展
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王建青，赵宝泉
血栓；药物；研究进展,,血栓；药物；研究进展,1抗凝血药物,2抗血小板药物,3溶栓药,【参考文献】
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治疗血栓性疾病药物的研究进展 (pdf)
【摘要】 目的 探讨近年来治疗血栓性疾病药物的研究进展及其作用机制。方法 通过查阅美国国立生物信息中ncbi及国内外其他文库等对近年来国内外报道的相关文献，进行分析总结。结果 治疗血栓疾病的三类药物：抗血小板类药物、抗凝血类药物及溶血栓类药物近年来都有新药上市，对治疗血栓具有各自的优点。结论 寻找有效、安全新的溶栓药物成为国内外医药界的研究热点。
【关键词】 血栓；药物；研究进展
血栓性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。发病率、致残率和死亡率非常高。每年每千人中约有1～3人发生不同形式的血栓性疾病，心、脑血管血栓栓塞性疾病已成为我国人口(特别是老年人)死亡的首因。
近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升，虽然抗血栓药物在开发应用和临床治疗方面都取得了很大进展，已基本能有效地预防和治疗血栓，但静脉血栓栓塞及心肌梗死等仍然有较高的致死率。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发展及其在溶栓药物开发方面的应用，使得抗血栓药物的开发有了突破性的进展。目前临床上用于血栓治疗的药物主要分为抗凝血药物、抗血小板类药物和溶血栓药三大类。笔者就近年来国内外临床使用抗血栓药物的状况综述如下。
1 抗凝血药物
抗凝血药物是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，临床应用主要有肝素类、香豆素类抗凝剂、藻酸双酯钠、水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班(argatroban)、方达帕鲁(Fondapannux sodium)、Exanta等。其中重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁、Exanta为近年发展的新型直接凝血酶抑制剂。
1.1 重组水蛭素(recomlbinant hirudin，desirudin，lepirudin，r-HRD) 1999年德国和英国率先上市。重组水蛭素是我国“八五”和“九五”攻关项目，现已完成中试发酵。我国生产的重组水蛭素属HV-2序列，但经改造，第47位Asp换成Lys，且重组水蛭素中没有硫酸酯，不仅比活大大提高，而且较水蛭素的出血不良反应发生率低，重组水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶的抑制剂，因而临床应用较广，FDA已批准用于HIT综合征的治疗，现临床主要用于急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉内介入治疗、肝素引起的血小板减少症和防止深静脉血栓形成，并在血液透析和体外循环中作为抗凝剂使用。重组水蛭素的并发症为出血现象，其发生率与剂量有关。r-HRD虽然为蛋白质物质，但分子量较小，免疫原性较弱，尚未有抗体产生的报道[1]。
1.2 方达帕鲁Fondaparinux sodium(arixtra) 2001年12月通过FDA认证，为塞诺菲(Sanofi-Synthelabo)和欧加农(Organon)公司共同开发的新一代抗血栓制剂，为人工合成的戊糖类物质，它是特异性地抑制血液凝集级联中的Xa因子而最终显现抗凝血效应的。主要用于降低髋骨骨折或髋及膝关节置换整形术后的血块凝集危险，是首个获准用于上述手术的合成抗凝药物。还可用于肺血栓的治疗，在体内方达帕鲁和ATⅢ特异性结合，并抑制凝血因子Xa的活性，防止血栓的形成。血液清除t1/2为13～21h，每日注射1次即可。一般患者注射时不需要进行常规凝血监测。当治疗浓度<2mg/L，它与目标蛋白的结合率>94%，在该范围内与血浆蛋白是非特异性结合。因fondaparinux sodium是化学合成类药物，无需考虑被污染的问题。作用时间比低分子肝素长，而且不引起血小板减少症[2]。死亡危险率也相对降低56%，还能降低致命性肺栓塞(PE)的发生率。现正进行Ⅲ期临床实验[3]。
1.3 阿加曲班(argatroban) 最近已被FDA批准在临床上使用，为选择性的直接凝血酶抑制剂，与凝血酶的活性部位呈立体性结合，快速、选择性、可逆性的阻断凝血酶导致纤维蛋白生成、血小板凝集以及血管收缩。还可抑制凝血酶导致的凝血因子Ⅷ的活化作用，使血栓更容易接受纤溶酶的作用，促使血栓溶解。临床表明阿加曲班经肝脏代谢，给药24h内，原形药物经尿液及粪便的排泄率分别为23%、12%。在24例肾功能各不相同的志愿者中，以5.0μg/(min·kg)的速度持续静脉输注本品4h，肌酐清除率与APTT稳态比率之间的变化趋势较小(R=0.20，P=0.03)。但肌酐清除率、APTT及ACT的有效半衰期均无显著变化趋势。表明阿加曲班对肾功能不全的患者影响很小，可安全应用于肾损害患者，在HIT、HITTS患者是首选的药物[4]。
1.4 Exanta(ximelagatran，melagatran) 阿斯利康公司(AstraZeneca)的Exanta为一直接凝血酶抑制剂。用于预防矫形术后的深部静脉栓塞和预防心肌梗死、肺栓塞和中风[5]。Exanta的Ⅲ期临床研究EXPRESS的结果表明该药在预防大静脉栓塞 (VTE)的疗效较依诺肝素更为显著，使危险率相对降低 63%，且当Exanta与阿司匹林合用时，使死亡、复发性心脏病以及严重胸痛的发生率降低了24%。阿斯利康公司公布的临床试验结果表明，Exanta能够将死亡、心血管突发事件以及中风发生率减低34%。Esteem研究的数据表明，Exanta会影响肝脏的功能，转氨酶会在服药 1周后开始升高。持续1～2个月，然后经1～3个月恢复到正常水平。研究者指出每天2次，每次24mg对于患者来说是安全有效的，不同剂量的Exanta的效果差异无显著性。
2 抗血小板药物
具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成，可以有效防止心血管疾病的发生，并可延长患者的生存期。近年来随着人们对冠状动脉粥样硬化性心脏病，特别是急性冠脉综合征和支架植入后血栓形成机制的深入了解，抗血小板药物得到越加广泛的应用。根据其作用机制分为2类：抑制血小板代谢类药物和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。
GPⅡb/Ⅲa为血小板膜上的纤维蛋白原受体，其受体拮抗剂为一类新型抗血栓药。在治疗心肌梗死时可增加血栓的溶解速度，减轻血栓栓塞脑缺血造成的组织损伤，并可增加再灌注的次数。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可将血栓患者的死亡和心肌梗死的危险性分别下降34%和41%[6]。该类药物已成为当前抗血栓药物的研究热点。经FDA批准的有[7]：阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班、奥扎格雷、氯苄吡啶等，还有一些药物尚处于基础研究阶段。
2.1 阿昔单抗(abeiximab，reopro，c7E3) 1994年FDA批准用于临床。阿昔单抗是小鼠单克隆抗体，经证实能抑制纤维蛋白原与血小板的结合，为了避免其抗原性，将该单克隆抗体的Fc段去掉，其Fab片段与人Ig的恒定区连接，形成嵌合体，得到c7E3，即阿昔单抗。c7E3会导致出血倾向，在临床上用阿昔单抗与低剂量的瑞替普酶联合用于血栓的治疗，效果较好[8]。阿昔单抗是嵌合的人—鼠单克隆抗体，虽已减低免疫原性，但仍有小部分患者对阿昔单抗产生了抗体。另有报道阿昔单抗可致伪血小板减少症的发生 ......
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