微球制剂的应用研究进展
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2007年4月28日
摘自《药学进展》2007
作者：任海霞, 朱家壁
[摘 要] 微球制剂是一种极具潜力的剂型,近年来发展非常迅速,在药学领域有着广泛的应用"其在肿瘤治疗!
疫苗免疫!蛋白给药方面都有独特的优势"从靶向和非靶向两个方面对微球制剂的应用进展进行综述,同时简要
介绍了微球制剂的一些现有问题及解决办法"
[关键词] 微球;肿瘤治疗;疫苗免疫;蛋白给药;靶向
微球(microsphere)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径为1~40Lm的微小球状实体,而粒径在10~1000nm之间的通常称之为纳米球(又称毫微球!纳米粒)"制备微球的载体材料很多,主要分为天然高分子微球(如淀粉微球!白蛋白微球!明胶微球!壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)"微球技术作为一种新型给药技术,首先通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的,同时又能保护药物,特别是蛋白质!多肽类药物免遭破坏,掩盖药物的不良口味,减少给药次数和药物刺激,降低毒性和副作用,提高疗效"此外,微球还与某些细胞组织有特殊亲和性,能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合,集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物"目前有关微球应用的报道很多,很多微球产品
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已经进入市场,包括米诺环素可吸收性微球!美国Genetech公司的生长素!日本武田公司的亮丙瑞林微球等"其中亮丙瑞林微球缓释时间长达6个月仅治疗与激素相关肿瘤的醋酸亮丙瑞林一个产品2006年在美国市场的年销售额就达6199亿美元,充分显示了这类产品的潜力"
微球的应用可分为两大类:靶向和非靶向,本文主要从这两个方面对微球制剂现有的应用进展进行综述,同时还简要介绍微球制剂现在存在的一些问题及解决办法"
1 靶向给药
111 动脉栓塞给药将微球制剂选择性地注入动脉,栓塞于某些组织而使这些组织的病灶缺氧!坏死的方法为动脉栓塞给药"这些微球制剂用于肿瘤治疗,一方面载体长时间停留在动脉内,阻断血液向肿瘤组织提供营养,防止癌细胞的繁殖;另一方面药物可以不断向肿瘤组织扩散,不但使肿瘤部位的药物长时间地维持在较高浓度水平,而且降低体循环中的药物浓度,故可提高药物的治疗指数"屡有报道,临床上将微球的栓塞化疗用于治疗肝!脾!肾!乳腺等部位的肿瘤,疗效显著,促进肿瘤组织坏死!缩小,甚至消失[1,2]"值得一提的是肝脏是由肝动脉与静脉双重供血的器官,肝细胞70%~90%的供血来自门静脉,而肿瘤组织95%的供血来自肝动脉,这对肝肿瘤的栓塞化疗极为有利,目前采用微球对不可手术治疗的肝肿瘤进行栓塞化疗已成为首选方法[1]"Yamamoto等[2]采用淀粉微球栓塞肿瘤供血动脉,同时采用射频热疗和化疗的方法,治疗45例晚期肝癌患者,结果显示不良反应少,患者生存时间延长"
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112 导弹疗法[3]将对癌细胞有靶向作用的单抗与抗癌药结合制成偶联物,或将单抗固定在微球的表面,利用单抗与癌细胞的专一结合来实现癌症的靶向性治疗被称为/导弹疗法0"目前,关于/导弹疗法0的研究非常热门,被认为是实现靶向性治疗的有力手段"如Trut等将与癌细胞有特异性结合作用的单抗固定在载药白蛋白微球上(包埋顺铂!52氟尿嘧啶),与癌细胞混合后发现,采用单抗固定化载药微球时,癌细胞存活率降低到了参考样品的112%,在癌细胞中的微核是不带单抗的载药微球的312倍"微核数目是表征染色体损伤度的指数,因此,上述结果表明单抗固定化载药微球对癌细胞有强的杀伤作用,从而能达到更有效的治疗效果"除了将抗癌药与单抗结合以外,也有人尝试将放射性同位素!毒素等与单抗结合以达到杀死癌细胞的目的"例如Takahashi等开发了对大肠癌有靶向作用的单抗AT,AT属于IgG,对分子质量为42000的糖蛋白有识别作用,因此对结肠癌!胰脏癌显示很高的特异结合性"将该抗体用同位素标记后,对大肠癌患者给药后发现,该抗体明显富集于大肠癌及其转移的病变部位"
, http://www.100md.com 113 磁性微球靶向给药磁性微球(magneticmicrospheres)是近几年发展起来的一种新型多功能剂型"在外加磁场的作用下,磁性微球可以将药物载至预定的区域,提高靶区药物浓度,从而达到靶向给药的目的"Karmer等用人血清蛋白将柔红霉素盐酸盐与巯基嘌呤包成磁性微球,试用于胃肠肿瘤,取得了良好的治疗效果[4]"
114 静脉注射给药 静脉注射给药主要是通过控制微球的粒径来实现药物靶向性的"注入静脉内的微球混悬液随着血流运输,首先与肺部毛细血管网接触,肺部毛细血管网的直径为3~11Lm,因此粒径大于3Lm的微球将被肺有效截获;而3Lm以下的微球会很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除,故主要集中于肝!脾等网状内皮系统丰富的组织,最终到达肝脏的枯否细胞的溶酶体中"粒径达12Lm以上的微球可暂时或永久地阻滞于毛细血管床;而小于011Lm的微球可以透过血管细胞的间隙离开血循环"现已证实,大小合适的微球静脉注射后可以产生良好的靶向作用,而且安全,有临床应用前景[5]"周友中等[6]将恩诺沙星制成明胶微球,静脉注射后可以被肺毛细血管机械性滤取而表现肺靶向性,提高了呼吸道疾病的治疗效果,降低了毒性和副作用"
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115 腔室给药
20世纪50年代初,人们采用关节腔内注入非甾体类抗炎药治疗风湿性关节炎,但是药液从关节腔内消除很快,高浓度多次给药虽可获得较好疗效,但同时也会给患者带来较大的副作用和痛苦,采用微球制剂可以更有效地延长药物在关节腔内作用时间"钟延强等[7]制备了氟比洛芬-明胶微球,其体内实验表明,与对照组相比,药物达峰时间延长了2倍,峰浓度减小了515倍,起到了明显的药物缓释作用"
2 非靶向给药
微球制剂除用于上述靶向目的外,还常用于非靶向给药"根据药物的特性,可选择不同的给药途径,包括黏膜给药!口服给药及肌内注射等"
211 黏膜给药
人体有很多黏膜,包括鼻腔黏膜!口腔黏膜!眼部黏膜等,它们是人体免疫系统的第一道屏障"以往黏膜给药很多都是针对局部治疗(鼻炎!眼睛疾病!口腔溃疡),用于全身治疗的不多"这主要是因为大多数药物对黏膜的穿透力较弱,加上药物不能长时间粘附在黏膜上,所以透过黏膜进入人体的药量很少,效果差"但用生物黏附性微球包埋药物,则可以降低药物的毒性和副作用,并能保护药物免受酶的攻击"另外,载体材料的黏附性能延长药物在黏膜处的滞留时间,有些载体材料还能打开细胞间紧密连接,促进药物吸收"此外,由于药物通过黏膜给药吸收后无肝脏首过效应,且制剂在灭菌处理上比注射剂方便,所以对于一些胃肠道易降解药物及首过效应较大的药物,尤其是肽类与蛋白质类药物黏膜给药不失为一个很好的途径"
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21111 鼻腔给药 由于鼻腔黏膜表面毛细血管和毛细淋巴管十分丰富,鼻腔上皮与血管紧密相连,药物易吸收并直接进入血液循环,避免了首过效应与消化道相比,鼻腔蛋白质分解酶较少,因此鼻腔给药一直是给药系统中的研究热点之一[8]"除了用于局部治疗外,对于一些口服效果差的多肽!蛋白质以及疫苗,鼻腔给药有可能成为一种有效方法"目前可通过鼻腔给药而发挥全身作用的药物主要有:舒马普坦!胰岛素!肼屈嗪(hydralazine)!普萘洛尔!布托啡诺(butophanol)!脑啡肽(enkephalins)!丁丙诺啡(buprenorphine)!多巴酚丁胺(dobutamine)!人生长因子!降钙素!黄体生成素释放激素!雌二醇!黄体酮素!去氨加压素!庆大霉素!甲氧氯普胺等[9]"Gavini等[10]用喷雾干燥法制备了卡马西平壳聚糖微球,并鼻腔给药,发现与普通药物鼻腔给药相比该微球制剂的血浆药物浓度大大提高"Yildiz等[11用聚乳酸包裹肝素进行鼻腔给药,结果其抗凝作用明显比普通肝素溶液增强"这些结果表明微球给药系统可以增加药物吸收,提高药物生物利用度"本课题组研制了白介素22壳聚糖微球,其药物活性与普通剂型相当,给兔子鼻腔使用后,与等剂量的普通药物溶液剂相比,鼻炎治疗作用显著增强分析原因,主要是微球制剂可以明显延长药物在鼻腔内的滞留时间,从而更好地发挥药效;并且微球可保护药物,减少其受酶的降解,再加上壳聚糖可以暂时打开细胞间紧密连接,促进药物吸收,从而使机体免疫应答作用增强,因此微球有可能成为鼻腔黏膜免疫的一种很好的载体"
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21112 眼部给药 由于角膜屏障的存在,泪液的稀释作用和泪道引流等原因,许多眼部给药制剂的生物利用度较差,其临床应用受到限制"许多研究者在探索眼部新的载药系统,以求较长时间地维持药物浓度,减少系统性吸收,减少并发症,达到治疗目的"近年来,许多眼用缓!控释剂型,如脂质体!微球体等,可使药物长时间释放,故可减少给药次数以减少药物峰谷现象,减少投药量以降低毒性"与其他制剂相比,生物降解性微球具有制备较简单!稳定性较好!成本较低!能提高药物的靶向性等优点,同时它还可以混悬在介质中用作滴眼剂或眼内注射剂,因此微球体眼用给药系统逐步得到更多的肯定[12]"Gen等[13]以无环鸟苷滴眼液作对照,考察给家兔单剂量滴眼后无环鸟苷壳聚糖微球的生物利用度,结果表明,微球制剂生物利用度提高了将近4倍"
21113 口腔黏膜给药 口腔黏膜作为较常见的给药方式,有如下优点:与传统的口服给药相似,给药方便,能随时停止;口腔黏膜面积约200cm2,有丰富的血管,较皮肤更易为药物穿透,据估计口腔黏膜的透过率是皮肤的4~4000倍,药物可以通过毛细血管直接进入体循环;且酶活性低,并能避免胃肠道酶和酸对药物的降解作用及肝脏首过效应"另外,与鼻黏膜相比,口腔黏膜不易损伤,修复功能强"Vyas等[14]用聚合物修饰的淀粉微球包埋消心痛,并且通过体外释放和体内吸收利用度研究,评价了微球作为口腔黏膜黏附系统控释给药的潜力"用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)修饰的淀粉微球比聚丙烯酸(PAA)淀粉微球释药速度相对慢一点,Cmax和AUC则比PAA淀粉微球低"通过体内吸收研究,发现修饰过的淀粉微球通过口腔黏膜给药,血浆浓度可以保持在高于最低有效浓度达12小时以上"
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212 口服给药
口服给药其实也属于黏膜给药,但是难度更大因为药物穿越胃肠道黏膜能力差,胃内的酸性条件苛刻,而且有大量降解酶,因此对于易分解的药物尤其是蛋白质!多肽类药物,必须有个合适的载体系统使药物被胃肠吸收而进入体内"微球口服给药可以避免胃酸和酶对活性药物分子的降解作用,提高药物的稳定性,减少给药次数,而且有些载体(如壳聚糖)可以粘附在肠壁上,使药物高浓度地聚集在肠黏膜上,并且打开肠壁的上皮细胞间的紧密连接,使大分子能够透过上皮细胞顺利转运至体内[3]"例如正在被广泛研究的口服疫苗微球)))抗原-藻酸盐微球,制备后的抗原稳定性和活性得到了保护,进而使血液中IgG水平显著提高"
213 注射给药
注射给药是一种常用的给药方式,包括动脉!静脉!皮下和肌内注射等方式"现在的一个研究热点是生物降解性长效注射微球,它顺应了制剂长效!高效!低毒的发展方向,可在几周或几个月时间内以一定速率释放药物以维持有效血药浓度,减少给药次数,并且能降低血药浓度的波动,大大增加了患者的顺应性,提高了治疗效果,减少了用药的总剂量[15]"注射用利培酮微球是第一个长效非典型抗精神病药,肌内注射后的血浆药物水平稳定,可以维持2周[16]"LeGuevello等[17]以布比卡因溶液为对照,考察布比卡因聚乳酸(PLA)微球在家兔体内的释药情况"当鞘内注射布比卡因溶液和布比卡因PLA微球时,Cmax分别为470和177ngPmL;腹膜内给药时二者Cmax分别为103和48ngPmL"由此可见,微球制剂可降低进入血液循环中局麻药的量而且释药时间更长(>24小时),表明采用微球制剂可以起到缓释和降低不良反应的作用"
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3 存在的问题及解决办法
微球是一类极具开发潜力的新型药物载体,但是目前仍存在很多问题,这些问题直接导致某些药物难以推向市场,如:药物包封率及载药量低;由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放;尚未实现和更有效地使药物释放发生在最合适的时间内;对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足以致达不到对某些疾病的综合预防和治疗;未实现智能化等"其中包封率和释放是评价微球制剂的两个最重要的指标,其好坏直接决定了微球制剂的成败"
311 包封率及载药量
许多药物特别是蛋白质!多肽类药物,包封率和载药量通常很低,这严重限制了微球制剂的临床应用,所以探寻提高包封率和载药量的方法是非常有意义的"制备方法和制备工艺对包封率影响很大"同一药物用不同制备方法,比如采用乳化交联和喷雾干燥,包封率会有很大差别;用同一制备方法,制备工艺不同,结果也会有很大差别"当用复乳法制备时包封率与内水相的体积!载体材料的种类及用量有着直接联系,操作中的涡漩时间!超声时间!是否加附加剂及药物浓度对包封率也有影响"所以要想得到最大包封率,必须考察不同的制备方法,考察某种具体方法中制备工艺相关因素[18,21]"本课题组用沉淀法制备壳聚糖微球时,发现加药顺序不同,包封率结果有很大差别"包封率除了与制备工艺有关外,还与药物和载体材料的相容性有关"提高载体材料的比例可以包容更多的药物,因此包封率会增加"但是由于增加了载体比例,实际载药量便会降低,从而会增加辅料的消耗量,造成成本的增加和给药时制剂的量过多因此有时适当降低包封率而得到较高的载药量对于实际生产是必要的"
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312 释放特性
给药目的和途径不一样,所要求的微球释放特性也不一样"对于黏膜给药来说,微球有一定的突释效应有利于药物的吸收,这样可以使药物在与黏膜接触后的短时间内达到较高的浓度,减少滞后现象,因为机体自身对异物有清除作用,导致药物在黏膜上的滞留时间不会很长,若缓释反而会限制药效的充分发挥[19]"但当微球作为靶向载体时,则希望制备的微球在到达靶器官前没有药物释出,而到达靶器官后,有一定的释药速度并保持一定时间,此时明显的突释效应或者达不到缓释效果则会严重影响这类制剂的使用效果"可以通过如下方法来增强微球的控释能力:改变聚合物的相对分子质量!种类或改变制备方法以调节释药速度;将水溶性药物制成前药或先加工成微粉,以减少水溶性药物突释;另外在热固化及化学固化过程中,增加固化温度!固化时间及骨架交联度以减慢释药;添加附加剂,如在外水相中加入盐!糖!L2精氨酸等或在内水相中加入吐温等以降低突释[20,21]" 另外还有一些问题也不容忽视,如微球制备过程中残留溶剂的毒性问题,缓释系统引起的机体抗药性的问题,药物稳定性问题,为实现靶向性而对载体材料改性时引发的材料生物相容性问题,以及如何简化生产工艺和降低生产成本等"相信在不久的将来,随着制剂技术的发展,微球存在的问题将逐一得到解决,它在临床上会得到更广泛的应用"
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作者：任海霞, 朱家壁
[摘 要] 微球制剂是一种极具潜力的剂型,近年来发展非常迅速,在药学领域有着广泛的应用"其在肿瘤治疗!
疫苗免疫!蛋白给药方面都有独特的优势"从靶向和非靶向两个方面对微球制剂的应用进展进行综述,同时简要
介绍了微球制剂的一些现有问题及解决办法"
[关键词] 微球;肿瘤治疗;疫苗免疫;蛋白给药;靶向
微球(microsphere)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径为1~40Lm的微小球状实体,而粒径在10~1000nm之间的通常称之为纳米球(又称毫微球!纳米粒)"制备微球的载体材料很多,主要分为天然高分子微球(如淀粉微球!白蛋白微球!明胶微球!壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)"微球技术作为一种新型给药技术,首先通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的,同时又能保护药物,特别是蛋白质!多肽类药物免遭破坏,掩盖药物的不良口味,减少给药次数和药物刺激,降低毒性和副作用,提高疗效"此外,微球还与某些细胞组织有特殊亲和性,能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合,集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物"目前有关微球应用的报道很多,很多微球产品
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已经进入市场,包括米诺环素可吸收性微球!美国Genetech公司的生长素!日本武田公司的亮丙瑞林微球等"其中亮丙瑞林微球缓释时间长达6个月仅治疗与激素相关肿瘤的醋酸亮丙瑞林一个产品2006年在美国市场的年销售额就达6199亿美元,充分显示了这类产品的潜力"
微球的应用可分为两大类:靶向和非靶向,本文主要从这两个方面对微球制剂现有的应用进展进行综述,同时还简要介绍微球制剂现在存在的一些问题及解决办法"
1 靶向给药
111 动脉栓塞给药将微球制剂选择性地注入动脉,栓塞于某些组织而使这些组织的病灶缺氧!坏死的方法为动脉栓塞给药"这些微球制剂用于肿瘤治疗,一方面载体长时间停留在动脉内,阻断血液向肿瘤组织提供营养,防止癌细胞的繁殖;另一方面药物可以不断向肿瘤组织扩散,不但使肿瘤部位的药物长时间地维持在较高浓度水平,而且降低体循环中的药物浓度,故可提高药物的治疗指数"屡有报道,临床上将微球的栓塞化疗用于治疗肝!脾!肾!乳腺等部位的肿瘤,疗效显著,促进肿瘤组织坏死!缩小,甚至消失[1,2]"值得一提的是肝脏是由肝动脉与静脉双重供血的器官,肝细胞70%~90%的供血来自门静脉,而肿瘤组织95%的供血来自肝动脉,这对肝肿瘤的栓塞化疗极为有利,目前采用微球对不可手术治疗的肝肿瘤进行栓塞化疗已成为首选方法[1]"Yamamoto等[2]采用淀粉微球栓塞肿瘤供血动脉,同时采用射频热疗和化疗的方法,治疗45例晚期肝癌患者,结果显示不良反应少,患者生存时间延长"
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112 导弹疗法[3]将对癌细胞有靶向作用的单抗与抗癌药结合制成偶联物,或将单抗固定在微球的表面,利用单抗与癌细胞的专一结合来实现癌症的靶向性治疗被称为/导弹疗法0"目前,关于/导弹疗法0的研究非常热门,被认为是实现靶向性治疗的有力手段"如Trut等将与癌细胞有特异性结合作用的单抗固定在载药白蛋白微球上(包埋顺铂!52氟尿嘧啶),与癌细胞混合后发现,采用单抗固定化载药微球时,癌细胞存活率降低到了参考样品的112%,在癌细胞中的微核是不带单抗的载药微球的312倍"微核数目是表征染色体损伤度的指数,因此,上述结果表明单抗固定化载药微球对癌细胞有强的杀伤作用,从而能达到更有效的治疗效果"除了将抗癌药与单抗结合以外,也有人尝试将放射性同位素!毒素等与单抗结合以达到杀死癌细胞的目的"例如Takahashi等开发了对大肠癌有靶向作用的单抗AT,AT属于IgG,对分子质量为42000的糖蛋白有识别作用,因此对结肠癌!胰脏癌显示很高的特异结合性"将该抗体用同位素标记后,对大肠癌患者给药后发现,该抗体明显富集于大肠癌及其转移的病变部位"
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114 静脉注射给药 静脉注射给药主要是通过控制微球的粒径来实现药物靶向性的"注入静脉内的微球混悬液随着血流运输,首先与肺部毛细血管网接触,肺部毛细血管网的直径为3~11Lm,因此粒径大于3Lm的微球将被肺有效截获;而3Lm以下的微球会很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除,故主要集中于肝!脾等网状内皮系统丰富的组织,最终到达肝脏的枯否细胞的溶酶体中"粒径达12Lm以上的微球可暂时或永久地阻滞于毛细血管床;而小于011Lm的微球可以透过血管细胞的间隙离开血循环"现已证实,大小合适的微球静脉注射后可以产生良好的靶向作用,而且安全,有临床应用前景[5]"周友中等[6]将恩诺沙星制成明胶微球,静脉注射后可以被肺毛细血管机械性滤取而表现肺靶向性,提高了呼吸道疾病的治疗效果,降低了毒性和副作用"
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115 腔室给药
20世纪50年代初,人们采用关节腔内注入非甾体类抗炎药治疗风湿性关节炎,但是药液从关节腔内消除很快,高浓度多次给药虽可获得较好疗效,但同时也会给患者带来较大的副作用和痛苦,采用微球制剂可以更有效地延长药物在关节腔内作用时间"钟延强等[7]制备了氟比洛芬-明胶微球,其体内实验表明,与对照组相比,药物达峰时间延长了2倍,峰浓度减小了515倍,起到了明显的药物缓释作用"
2 非靶向给药
微球制剂除用于上述靶向目的外,还常用于非靶向给药"根据药物的特性,可选择不同的给药途径,包括黏膜给药!口服给药及肌内注射等"
211 黏膜给药
人体有很多黏膜,包括鼻腔黏膜!口腔黏膜!眼部黏膜等,它们是人体免疫系统的第一道屏障"以往黏膜给药很多都是针对局部治疗(鼻炎!眼睛疾病!口腔溃疡),用于全身治疗的不多"这主要是因为大多数药物对黏膜的穿透力较弱,加上药物不能长时间粘附在黏膜上,所以透过黏膜进入人体的药量很少,效果差"但用生物黏附性微球包埋药物,则可以降低药物的毒性和副作用,并能保护药物免受酶的攻击"另外,载体材料的黏附性能延长药物在黏膜处的滞留时间,有些载体材料还能打开细胞间紧密连接,促进药物吸收"此外,由于药物通过黏膜给药吸收后无肝脏首过效应,且制剂在灭菌处理上比注射剂方便,所以对于一些胃肠道易降解药物及首过效应较大的药物,尤其是肽类与蛋白质类药物黏膜给药不失为一个很好的途径"
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21111 鼻腔给药 由于鼻腔黏膜表面毛细血管和毛细淋巴管十分丰富,鼻腔上皮与血管紧密相连,药物易吸收并直接进入血液循环,避免了首过效应与消化道相比,鼻腔蛋白质分解酶较少,因此鼻腔给药一直是给药系统中的研究热点之一[8]"除了用于局部治疗外,对于一些口服效果差的多肽!蛋白质以及疫苗,鼻腔给药有可能成为一种有效方法"目前可通过鼻腔给药而发挥全身作用的药物主要有:舒马普坦!胰岛素!肼屈嗪(hydralazine)!普萘洛尔!布托啡诺(butophanol)!脑啡肽(enkephalins)!丁丙诺啡(buprenorphine)!多巴酚丁胺(dobutamine)!人生长因子!降钙素!黄体生成素释放激素!雌二醇!黄体酮素!去氨加压素!庆大霉素!甲氧氯普胺等[9]"Gavini等[10]用喷雾干燥法制备了卡马西平壳聚糖微球,并鼻腔给药,发现与普通药物鼻腔给药相比该微球制剂的血浆药物浓度大大提高"Yildiz等[11用聚乳酸包裹肝素进行鼻腔给药,结果其抗凝作用明显比普通肝素溶液增强"这些结果表明微球给药系统可以增加药物吸收,提高药物生物利用度"本课题组研制了白介素22壳聚糖微球,其药物活性与普通剂型相当,给兔子鼻腔使用后,与等剂量的普通药物溶液剂相比,鼻炎治疗作用显著增强分析原因,主要是微球制剂可以明显延长药物在鼻腔内的滞留时间,从而更好地发挥药效;并且微球可保护药物,减少其受酶的降解,再加上壳聚糖可以暂时打开细胞间紧密连接,促进药物吸收,从而使机体免疫应答作用增强,因此微球有可能成为鼻腔黏膜免疫的一种很好的载体"
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21112 眼部给药 由于角膜屏障的存在,泪液的稀释作用和泪道引流等原因,许多眼部给药制剂的生物利用度较差,其临床应用受到限制"许多研究者在探索眼部新的载药系统,以求较长时间地维持药物浓度,减少系统性吸收,减少并发症,达到治疗目的"近年来,许多眼用缓!控释剂型,如脂质体!微球体等,可使药物长时间释放,故可减少给药次数以减少药物峰谷现象,减少投药量以降低毒性"与其他制剂相比,生物降解性微球具有制备较简单!稳定性较好!成本较低!能提高药物的靶向性等优点,同时它还可以混悬在介质中用作滴眼剂或眼内注射剂,因此微球体眼用给药系统逐步得到更多的肯定[12]"Gen等[13]以无环鸟苷滴眼液作对照,考察给家兔单剂量滴眼后无环鸟苷壳聚糖微球的生物利用度,结果表明,微球制剂生物利用度提高了将近4倍"
21113 口腔黏膜给药 口腔黏膜作为较常见的给药方式,有如下优点:与传统的口服给药相似,给药方便,能随时停止;口腔黏膜面积约200cm2,有丰富的血管,较皮肤更易为药物穿透,据估计口腔黏膜的透过率是皮肤的4~4000倍,药物可以通过毛细血管直接进入体循环;且酶活性低,并能避免胃肠道酶和酸对药物的降解作用及肝脏首过效应"另外,与鼻黏膜相比,口腔黏膜不易损伤,修复功能强"Vyas等[14]用聚合物修饰的淀粉微球包埋消心痛,并且通过体外释放和体内吸收利用度研究,评价了微球作为口腔黏膜黏附系统控释给药的潜力"用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)修饰的淀粉微球比聚丙烯酸(PAA)淀粉微球释药速度相对慢一点,Cmax和AUC则比PAA淀粉微球低"通过体内吸收研究,发现修饰过的淀粉微球通过口腔黏膜给药,血浆浓度可以保持在高于最低有效浓度达12小时以上"
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212 口服给药
口服给药其实也属于黏膜给药,但是难度更大因为药物穿越胃肠道黏膜能力差,胃内的酸性条件苛刻,而且有大量降解酶,因此对于易分解的药物尤其是蛋白质!多肽类药物,必须有个合适的载体系统使药物被胃肠吸收而进入体内"微球口服给药可以避免胃酸和酶对活性药物分子的降解作用,提高药物的稳定性,减少给药次数,而且有些载体(如壳聚糖)可以粘附在肠壁上,使药物高浓度地聚集在肠黏膜上,并且打开肠壁的上皮细胞间的紧密连接,使大分子能够透过上皮细胞顺利转运至体内[3]"例如正在被广泛研究的口服疫苗微球)))抗原-藻酸盐微球,制备后的抗原稳定性和活性得到了保护,进而使血液中IgG水平显著提高"
213 注射给药
注射给药是一种常用的给药方式,包括动脉!静脉!皮下和肌内注射等方式"现在的一个研究热点是生物降解性长效注射微球,它顺应了制剂长效!高效!低毒的发展方向,可在几周或几个月时间内以一定速率释放药物以维持有效血药浓度,减少给药次数,并且能降低血药浓度的波动,大大增加了患者的顺应性,提高了治疗效果,减少了用药的总剂量[15]"注射用利培酮微球是第一个长效非典型抗精神病药,肌内注射后的血浆药物水平稳定,可以维持2周[16]"LeGuevello等[17]以布比卡因溶液为对照,考察布比卡因聚乳酸(PLA)微球在家兔体内的释药情况"当鞘内注射布比卡因溶液和布比卡因PLA微球时,Cmax分别为470和177ngPmL;腹膜内给药时二者Cmax分别为103和48ngPmL"由此可见,微球制剂可降低进入血液循环中局麻药的量而且释药时间更长(>24小时),表明采用微球制剂可以起到缓释和降低不良反应的作用"
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3 存在的问题及解决办法
微球是一类极具开发潜力的新型药物载体,但是目前仍存在很多问题,这些问题直接导致某些药物难以推向市场,如:药物包封率及载药量低;由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放;尚未实现和更有效地使药物释放发生在最合适的时间内;对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足以致达不到对某些疾病的综合预防和治疗;未实现智能化等"其中包封率和释放是评价微球制剂的两个最重要的指标,其好坏直接决定了微球制剂的成败"
311 包封率及载药量
许多药物特别是蛋白质!多肽类药物,包封率和载药量通常很低,这严重限制了微球制剂的临床应用,所以探寻提高包封率和载药量的方法是非常有意义的"制备方法和制备工艺对包封率影响很大"同一药物用不同制备方法,比如采用乳化交联和喷雾干燥,包封率会有很大差别;用同一制备方法,制备工艺不同,结果也会有很大差别"当用复乳法制备时包封率与内水相的体积!载体材料的种类及用量有着直接联系,操作中的涡漩时间!超声时间!是否加附加剂及药物浓度对包封率也有影响"所以要想得到最大包封率,必须考察不同的制备方法,考察某种具体方法中制备工艺相关因素[18,21]"本课题组用沉淀法制备壳聚糖微球时,发现加药顺序不同,包封率结果有很大差别"包封率除了与制备工艺有关外,还与药物和载体材料的相容性有关"提高载体材料的比例可以包容更多的药物,因此包封率会增加"但是由于增加了载体比例,实际载药量便会降低,从而会增加辅料的消耗量,造成成本的增加和给药时制剂的量过多因此有时适当降低包封率而得到较高的载药量对于实际生产是必要的"
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312 释放特性
给药目的和途径不一样,所要求的微球释放特性也不一样"对于黏膜给药来说,微球有一定的突释效应有利于药物的吸收,这样可以使药物在与黏膜接触后的短时间内达到较高的浓度,减少滞后现象,因为机体自身对异物有清除作用,导致药物在黏膜上的滞留时间不会很长,若缓释反而会限制药效的充分发挥[19]"但当微球作为靶向载体时,则希望制备的微球在到达靶器官前没有药物释出,而到达靶器官后,有一定的释药速度并保持一定时间,此时明显的突释效应或者达不到缓释效果则会严重影响这类制剂的使用效果"可以通过如下方法来增强微球的控释能力:改变聚合物的相对分子质量!种类或改变制备方法以调节释药速度;将水溶性药物制成前药或先加工成微粉,以减少水溶性药物突释;另外在热固化及化学固化过程中,增加固化温度!固化时间及骨架交联度以减慢释药;添加附加剂,如在外水相中加入盐!糖!L2精氨酸等或在内水相中加入吐温等以降低突释[20,21]" 另外还有一些问题也不容忽视,如微球制备过程中残留溶剂的毒性问题,缓释系统引起的机体抗药性的问题,药物稳定性问题,为实现靶向性而对载体材料改性时引发的材料生物相容性问题,以及如何简化生产工艺和降低生产成本等"相信在不久的将来,随着制剂技术的发展,微球存在的问题将逐一得到解决,它在临床上会得到更广泛的应用"
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