脊髓损伤药物治疗现状
摘要： 药物在脊髓损伤的治疗中起着重要作用，如何有效保护脊髓、减少继发性损伤、促进受损神经元再生一直是脊髓损伤药物治疗研究的重点。本文就目前脊髓损伤药物治疗现状作一综述。
关键词：脊髓损伤；药物治疗
Current situation in pharmacological intervention for spinal cord injury
ZHAO Jun,QUAN Zhengxue,LIU Bo
(Department of Orthopaedics,First Affiliated Hospital,Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400016,China)
Abstract: Pharmacological intervention plays an important role in the treatment of spinal cord injury,it is constantly the focal point in the research of pharmacological intervention for spinal cord injury to effectively protect damaged spinal cord,attenuate secondary injury and promote axonal regeneration.We made a particular review of the current situation in pharmacological intervention for spinal cord injury.
Key words:spinal cord injury;pharmacological intervention
脊髓损伤(spinal cord injury，SCI) 因其后果严重，治疗困难，一直是人们研究的重点。近年来，随着对SCI基础研究的不断深入， 急性SCI引发的继发性损伤越来越受到重视。如何减少继发性损伤，促进受损神经元再生成为研究的一个热点。根据病情、受伤时间以及不同的病理阶段，选择一种比较有效的治疗药物，成为SCI治疗不可缺少的环节。本文就目前SCI药物治疗的现状作一综述。
1 急性期及继发反应期的药物治疗
1.1 甲泼尼龙(glucocorticoid methylprednisolone sodium succinate,MPSS) 在机体受到严重损伤刺激时，下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统(HPA)被激活，内源性可的松分泌控制过度的炎症反应。MPSS作为可的松的替代物，其抗炎活性为可的松的5倍。虽然MPSS治疗SCI的机制未得到完全了解，但研究表明主要通过减轻脂质过氧化，减少炎症因子的产生和组织水肿，降低一氧化氮活酶活性，抑制神经细胞凋亡，抑制自由基形成和兴奋性氨基酸的活性，同时也对钙钠正常跨细胞的流动产生有益的影响。1985年美国第2次脊髓损伤研究(national acute spinal cord injury study，NASCIS)表明在SCI后早期(伤后8小时内)给予大剂量MPSS[第1小时30mg/kg，然后5.4mg/(kg.h)，连续23小时]，患者的感觉和运动比安慰剂组有显著增加，第3次NASCIS(1997年)表明，对SCI后3小时内使用MPSS者宜使用24小时，对3~8小时内给MPSS者宜持续48小时[第1小时30mg/kg，然后5.4mg/(kg.h)，连续48小时]。但最近有人对MPSS治疗SCI的确切疗效提出质疑，Petitjean等[1]对106例病人随机分组对照发现，SCI后100天MPSS组与安慰剂组在运动和感觉上并无显著性差异。大量临床系统性回顾也得出了相似结论[2]。因此，Hugenholtz等[3]提出用MPSS治疗急性SCI只能作为一种治疗选择，并不是SCI治疗的标准指导方针。值得注意的是，大剂量MPSS可产生消化道出血、脓毒血症、肺部感染、急性类固醇性肌病、伤口感染等副反应，特别在老年人中更容易发生。因此临床医生应用时必须谨慎。
1.2 褪黑激素(melatonin，MT) MT是一种存在于机体内的重要神经内分泌活性物质，具有高度的脂溶性和水溶性，能透过核膜进入核内发挥作用，因此不仅能保护膜脂质，而且能保护蛋白质、核酸及细胞其它成分 。研究发现MT能直接清除自由基 ，抑制肿瘤坏死因子 ，降低丙二酰硫脲的含量和髓过氧化物酶活性促进脊髓损伤的恢复[4]。Gul等[5]对小鼠脊髓损伤超微结构观察发现，MT比MPSS(特别是白质轴突和髓鞘)更具有神经保护作用，脊髓部分或轻度损伤组比脊髓完全损伤组神经功能恢复更明显。但其用于临床治疗SCI的适宜剂量仍有待研究。
1.3 神经节苷脂(ganglioside，GM1) 神经节苷酯是广泛存在于哺乳类动物细胞膜上含糖酯的唾液酸，在中枢神经系统内含量特别高，其对急性期神经损伤的修复及以后神经的再生都有积极的作用。GM1能通过血脑屏障，在神经损伤区浓度最高，与损伤区的神经组织有高度亲和力。GM1的作用机制包括：(1)保护细胞膜Na+K+ATP酶和Ca2+ATP酶的活性，纠正离子失衡，从而防止细胞中毒性水肿；(2)防止细胞内Ca2+聚集；(3)抑制病理性脂质过氧化反应，减少自由基对细胞膜的损害，具有抗自由基的作用；(4)可直接嵌入受损神经细胞膜中填补膜缺损，促使受损神经元增强自身修复能力，从而打断自由基—细胞膜脂质过氧化—自由基生成这一恶性循环，减少了自由基的生成。Geisler等[6]在多中心临床研究发现GM1的疗效与急性SCI的严重程度有关，脊髓部分损伤组比脊髓完全损伤组神经功能恢复更明显。GMl主要由肝脏代谢，至今尚未发现有明显毒性[7]。
1. 4 钙通道拮抗剂(calcium channel blockers) 钙超载是细胞死亡的最后共同通路，有效阻止钙内流被认为是防止继发性SCI的关键因素。钙通道阻滞剂种类繁多，以二氢吡啶类药物居多。现临床常用的为尼莫地平(0.05mg/kg)，但尼莫地平会引起平均动脉压下降，因此使用时务必谨慎，辅以输血或加用血管收缩药物，以保证全身系统血压稳定及局部血流灌注。尼莫地平与肾上腺素合用，可使脊髓血流量增加60%，而且并不明显增加受创部位的血容量[8]。
1.5 兴奋性氨基酸受体拮抗剂(excitatory amino acid receptor antagonist) 内生性兴奋性氨基酸(EAA)在脊髓损伤后释放而造成神经毒性，应用其受体拮抗剂治疗脊髓继发性损伤的研究近几年来发展很快。在脊髓中，神经系统的兴奋性氨基酸受体主要为 N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体。其竞争性受体拮抗剂DAPT和非竞争性受体拮抗剂GK11、MK801等在实验性脊髓损伤治疗中能明显减轻组织水肿和损害，促进神经功能的恢复。一种α氨基轻甲基恶哇丙酸(AMPA)谷氨酸受体亚型的拮抗剂2，3dihvdroxy6nitro7sulfamoylbenzo(F)quinoxaline(NBQX)不仅可以保护线粒体功能，减轻脂质过氧化，并且相对于NMDA类药物(MK801)更有效[5]。Rosenberg等[9]研究表明NBQX可以保护脊髓白质特别是少突胶质细胞。其他学者也观察到NBQX通过增加纤维母细胞生长因子等机制保护脊髓组织。
1.6 其它 甘露醇、维生素C等也常常被用着急性SCI的治疗。除此之外，一些药物广泛用于临床其它疾病治疗，又发现具有SCI保护作用，如促红细胞生成素、米诺环素。
2 促进神经元再生的药物治疗
2.1 神经营养因子(neurotrophic factors，NTFs) NTFs对CNS具有广泛作用，有利于神经元的存活、促进轴突的生长、帮助突触的塑造和神经的传递。在SCI局部运用NTFs的研究中，发现NTFs具有时间依赖性，其促进了红核脊髓神经细胞的再生，抑制了损伤引起的神经细胞调亡。但损伤后6~8周用药[10]，神经细胞的再生并不明显。相反直接对红核脊髓神经细胞胞体用药，即使在损伤后1年，也能促进细胞轴突的再生，使SCI后神经元萎缩逆转，并使与再生有关基因上调。目前NTFs的给药方法如下：(1)局部给药：损伤局部注射或蛛网膜下腔注射，前者可在局部形成高浓度，使其在轴突损伤处被摄取，有利于神经元的存活，是目前最常用的给药方式；后者NTFs易被神经元摄取而发挥其保护神经元的作用，但NTFs难到达神经损伤处，且给药方法困难。(2)全身用药：用量大，且受血脑屏障的限制真正到达损伤处的量小，难以达到用药目的。(3)转基因治疗：其根据基因转移的方式分两类，体内转基因治疗，将NTF目的基因通过载体(病毒、质粒)直接导入神经损伤处，常用载体有逆转录病毒、腺病毒等；体外转基因移植，将靶细胞取出体外培养，导入NTF目的基因，再将靶细胞回植于神经损伤处，常用的靶细胞有Schwann细胞、成纤维母细胞及神经干细胞等。(4)联合用药：神经损伤后的再生需要多种NTF参与，单独应用某一因子并不能保护所有神经元，联合应用更能提高对各种神经元的保护作用或协同作用，使效果更明显。
2.2 环磷酸腺苷(cAMP) 在抑制物存在的环境下，小脑神经元轴突的生长被抑制，但是Spencer等[11]在将神经元用抑制物作用前，预先用脑源性神经生长因子(BDNF)或胶质细胞源性生长因子处理过夜，神经元轴突却能继续生长。进一步对细胞内信号转导因子研究发现，cAMP类似物dbCamp(双丁酰环磷酸腺苷)能产生NTFs的相同作用。这说明cAMP可能是NTFs信号转导通路的一个组成部分，对神经元再生中有重要作用。胚胎神经元具有成人神经元不具有的再生作用，在对胚胎时期和出生后神经元内cAMP的含量研究发现，出生后神经元内cAMP含量急剧下降，这段时间恰好与出生后神经元失去再生能力的时间相吻合，并且对胚胎神经元内cAMP信号转导通路阻止后，胚胎神经元也不能再生。Neumann等[12]通过损伤后体内背侧神经根节注射dbCamp，促进了损伤区轴突的再生。在细胞移植(Schwann细胞、骨髓间质细胞、胚胎脊髓组织)治疗SCI的实验中，发现联合cAMP移植比单纯移植更有利于损伤神经元轴突通过移植界面到达下游损伤节段。这些都说明cAMP对神经元生长有重要作用，能够促进脊髓损伤后神经元轴突的再生，有利于轴突通过胶质瘢痕。但目前对其细胞内阻止抑制信号作用的具体机制还有待进一步研究。
2.3 髓鞘相关抑制因子(myelinassociated growth inhibitors)SCI后，髓鞘相关抑制因子和胶质瘢痕的形成阻止了轴突的再生，而在胶质瘢痕还未形成的前几周，这种抑制主要来自髓鞘相关抑制分子。现在主要发现了3种髓鞘相关抑制分子：髓鞘相关糖蛋白(MAG)、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(OMgp)、Nogo。虽然这3种抑制分子具有不同结构，但是它们都与相同的神经元受体(Nogo66受体，NgR)结合。Li等[13]在大鼠SCI后通过鞘内注射NgR竞争性拮抗剂NgR(310)ectoFc结合MAG、OMgp、Nogo，促进了轴突的生长和功能的恢复。在皮下应用另一种NgR拮抗剂NEP140发现，即使在SCI 1周后应用，也能促进轴突的再生和功能恢复，这说明NgR拮抗剂具有治疗亚急性SCI的作用[14]。进一步对缺乏NgR表达的转基因小鼠研究发现中缝脊髓纤维和红核脊髓纤维都有所生长，但皮质脊髓纤维却没有再生，提示NgR只限制部分CNS神经纤维的再生，而并非作用于全部神经元细胞。
2.4 对胶质瘢痕的降解 SCI后所形成的胶质瘢痕被认为是防碍轴突再生的主要因素，胶质瘢痕内的主要细胞成分是星形胶质细胞，该细胞不仅形成物理屏障阻碍轴突生长，而且还分泌抑制轴突生长的硫酸软骨素(CSPGs)。Klapka等[15]研究发现CSPGs与脊髓损伤后轴突的再生密切相关，用软骨素酶ABC降解CSPGs能促进轴突生长，功能上也得到显著恢复，其作用主要是通过对CSPGs氨基聚糖链的降解，从而使余下的蛋白核心不再具有抑制轴突生长的活性。在细胞移植中结合运用软骨素酶[16]比单独移植能取得更好效果，但软骨素酶的毒性及治疗时间窗有待进一步研究。
3 结语
除上述药物外，中药在SCI的治疗中也扮演着重要角色，其治疗机制不断被阐明(如川芎嗪)，主要通过：(1)对抗血管紧张素所引起的缩血管效应，抑制血小板聚集、激活，扩张小动脉，改善微循环；(2)清除氧自由基，抑制脂质过氧化；(3)维持损伤处水钠平衡，防止钙超载。如今，人们逐渐认识到中枢神经系统并不是不可以再生，关键是为神经细胞提供良好的生长环境。随着我们对SCI分子细胞生物学机制认识的深入，不断有新的药物、新的治疗策略出现，并取得了可喜疗效，但大多数都还停留于动物实验的基础上，并且企图通过一种药物或方法明显改善预后是不切实际的，只有多阶段、多种机制联合用药，才能提高治疗效果。
参考文献：
[1]Petitjean ME，Pointillart V，Dixmerias F，et al.Medical treatment of spinal cord injury in the acute stage[J].Ann Fr Anesth Reanim，1998，17(2):114-122.
[2]Hurlbert RJ.Methylprednisolone for acute spinal cord injury: an inappropriate standard of care[J].Neurosurg，2000，93(S1):1-7.
[3]Hugenholtz H，Cass DE，Dvorak MF，et al.Highdose methylprednisolone for acute closed spinal cord injury:only a treatment option[J].Can J Neurol Sci，2002，29(3)：227-235.
[4]Fujimoto T，Nakamura T，Ikeda T，et al.Effects of EPCK1 on lipid peroxidation in experimental spinal cord injury[J].Spine，2000，25(1)：24-29.
[5]Gul S，Celik SE,Kalayci M,et al.Dosedependent neuroprotective effects of melatonin on experimental spinal cord injury in rats[J].Surg Neurol，2005，64(4)：355-361.
[6]Geisler FH，Coleman WP,Grieco G,et al.The sygen multicenter acute spinal cord injury study[J].Spine，2001，26(24S)：S87-98.
[7]杨礼庆，王欢，王海义，等.GMI治疗急性脊髓损伤[J].中国脊柱脊髓杂志，1999，9(2)：104.
[8]何厚国，席刚明，魏国耀.尼莫地平治疗小鼠局灶性脑梗死[J].中国康复，2003，18(5)：268-270.
[9]Rosenberg LJ，Teng YD，Wrathall JR.2,3Dihydroxy6nitro7sulfamoylbenzo(f)quinoxaline reduces glialloss and acute white matter pathology after experimental spinal cord contusion[J].Neuroscience，1999，19(1):464-475.
[10]Shumsky JS，Tobias CA，Tumolo M，et al.Delayed transplantation of fibroblasts genetically modified to secrete BDNF and NT3 into a spinal cord injury site is associated with limited recovery of function[J].Exp Neurol，2003，184(1):114-130.
[11]Spencer T，Filibin MT.A role for cAMP in regeneration of the adult mammalian CNS[J].J Anatomy，2004，204(1):49-55.
[12]Neumann S，Bradke F，TessierLavigne M，et al.Regeneration of sensory axons within the injured spinal cord induced by intraganglionic cAMP elevation[J].Neuron，2002，34(6):885-893.
[13]Li S，Liu BP，Budel S，et al.Blockade of Nogo66，myelinassociated glycoprotein，and oligodendrocyte myelin glycoprotein by soluble Nogo66 receptor promotes axonal sprouting and recovery after spinal injury[J].Neuroscience，2004，24(46):10511-10520.
[14]Kim JE，Liu BP，Park JH，et al.Nogo66 receptor prevents raphespinal and rubrospinal axon regeneration and limits functional recovery from spinal cord injury[J].Neuron，2004，44(3):439-451.
[15]Klapka N，Hermanns S，Straten G,et al.Suppression of fibrous scarring in spinal cord injury of rat promotes longdistance regeneration of corticospinal tract axons，rescue of primary motoneurons in somatosensory cortex and significant functional recovery[J].Eur J Neurosci，2005，22(12):3047-3058.
[16]Katoh H,Okada S.Iwanami A，et al.Chondroitinase ABC combined with neural stem/progenitor cell transplantation enhances graft cell migration and outgrowth of growthassociated protein43positive fibers after rat spinal cord injury[J].Eur J Neurosci，2005，22(12):3036-3046.
(重庆医科大学第一附属医院骨科，重庆 400016)
(本文编辑：贺 羽), 百拇医药(赵军，权正学，刘渤)
关键词：脊髓损伤；药物治疗
Current situation in pharmacological intervention for spinal cord injury
ZHAO Jun,QUAN Zhengxue,LIU Bo
(Department of Orthopaedics,First Affiliated Hospital,Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400016,China)
Abstract: Pharmacological intervention plays an important role in the treatment of spinal cord injury,it is constantly the focal point in the research of pharmacological intervention for spinal cord injury to effectively protect damaged spinal cord,attenuate secondary injury and promote axonal regeneration.We made a particular review of the current situation in pharmacological intervention for spinal cord injury.
Key words:spinal cord injury;pharmacological intervention
脊髓损伤(spinal cord injury，SCI) 因其后果严重，治疗困难，一直是人们研究的重点。近年来，随着对SCI基础研究的不断深入， 急性SCI引发的继发性损伤越来越受到重视。如何减少继发性损伤，促进受损神经元再生成为研究的一个热点。根据病情、受伤时间以及不同的病理阶段，选择一种比较有效的治疗药物，成为SCI治疗不可缺少的环节。本文就目前SCI药物治疗的现状作一综述。
1 急性期及继发反应期的药物治疗
1.1 甲泼尼龙(glucocorticoid methylprednisolone sodium succinate,MPSS) 在机体受到严重损伤刺激时，下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统(HPA)被激活，内源性可的松分泌控制过度的炎症反应。MPSS作为可的松的替代物，其抗炎活性为可的松的5倍。虽然MPSS治疗SCI的机制未得到完全了解，但研究表明主要通过减轻脂质过氧化，减少炎症因子的产生和组织水肿，降低一氧化氮活酶活性，抑制神经细胞凋亡，抑制自由基形成和兴奋性氨基酸的活性，同时也对钙钠正常跨细胞的流动产生有益的影响。1985年美国第2次脊髓损伤研究(national acute spinal cord injury study，NASCIS)表明在SCI后早期(伤后8小时内)给予大剂量MPSS[第1小时30mg/kg，然后5.4mg/(kg.h)，连续23小时]，患者的感觉和运动比安慰剂组有显著增加，第3次NASCIS(1997年)表明，对SCI后3小时内使用MPSS者宜使用24小时，对3~8小时内给MPSS者宜持续48小时[第1小时30mg/kg，然后5.4mg/(kg.h)，连续48小时]。但最近有人对MPSS治疗SCI的确切疗效提出质疑，Petitjean等[1]对106例病人随机分组对照发现，SCI后100天MPSS组与安慰剂组在运动和感觉上并无显著性差异。大量临床系统性回顾也得出了相似结论[2]。因此，Hugenholtz等[3]提出用MPSS治疗急性SCI只能作为一种治疗选择，并不是SCI治疗的标准指导方针。值得注意的是，大剂量MPSS可产生消化道出血、脓毒血症、肺部感染、急性类固醇性肌病、伤口感染等副反应，特别在老年人中更容易发生。因此临床医生应用时必须谨慎。
1.2 褪黑激素(melatonin，MT) MT是一种存在于机体内的重要神经内分泌活性物质，具有高度的脂溶性和水溶性，能透过核膜进入核内发挥作用，因此不仅能保护膜脂质，而且能保护蛋白质、核酸及细胞其它成分 。研究发现MT能直接清除自由基 ，抑制肿瘤坏死因子 ，降低丙二酰硫脲的含量和髓过氧化物酶活性促进脊髓损伤的恢复[4]。Gul等[5]对小鼠脊髓损伤超微结构观察发现，MT比MPSS(特别是白质轴突和髓鞘)更具有神经保护作用，脊髓部分或轻度损伤组比脊髓完全损伤组神经功能恢复更明显。但其用于临床治疗SCI的适宜剂量仍有待研究。
1.3 神经节苷脂(ganglioside，GM1) 神经节苷酯是广泛存在于哺乳类动物细胞膜上含糖酯的唾液酸，在中枢神经系统内含量特别高，其对急性期神经损伤的修复及以后神经的再生都有积极的作用。GM1能通过血脑屏障，在神经损伤区浓度最高，与损伤区的神经组织有高度亲和力。GM1的作用机制包括：(1)保护细胞膜Na+K+ATP酶和Ca2+ATP酶的活性，纠正离子失衡，从而防止细胞中毒性水肿；(2)防止细胞内Ca2+聚集；(3)抑制病理性脂质过氧化反应，减少自由基对细胞膜的损害，具有抗自由基的作用；(4)可直接嵌入受损神经细胞膜中填补膜缺损，促使受损神经元增强自身修复能力，从而打断自由基—细胞膜脂质过氧化—自由基生成这一恶性循环，减少了自由基的生成。Geisler等[6]在多中心临床研究发现GM1的疗效与急性SCI的严重程度有关，脊髓部分损伤组比脊髓完全损伤组神经功能恢复更明显。GMl主要由肝脏代谢，至今尚未发现有明显毒性[7]。
1. 4 钙通道拮抗剂(calcium channel blockers) 钙超载是细胞死亡的最后共同通路，有效阻止钙内流被认为是防止继发性SCI的关键因素。钙通道阻滞剂种类繁多，以二氢吡啶类药物居多。现临床常用的为尼莫地平(0.05mg/kg)，但尼莫地平会引起平均动脉压下降，因此使用时务必谨慎，辅以输血或加用血管收缩药物，以保证全身系统血压稳定及局部血流灌注。尼莫地平与肾上腺素合用，可使脊髓血流量增加60%，而且并不明显增加受创部位的血容量[8]。
1.5 兴奋性氨基酸受体拮抗剂(excitatory amino acid receptor antagonist) 内生性兴奋性氨基酸(EAA)在脊髓损伤后释放而造成神经毒性，应用其受体拮抗剂治疗脊髓继发性损伤的研究近几年来发展很快。在脊髓中，神经系统的兴奋性氨基酸受体主要为 N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体。其竞争性受体拮抗剂DAPT和非竞争性受体拮抗剂GK11、MK801等在实验性脊髓损伤治疗中能明显减轻组织水肿和损害，促进神经功能的恢复。一种α氨基轻甲基恶哇丙酸(AMPA)谷氨酸受体亚型的拮抗剂2，3dihvdroxy6nitro7sulfamoylbenzo(F)quinoxaline(NBQX)不仅可以保护线粒体功能，减轻脂质过氧化，并且相对于NMDA类药物(MK801)更有效[5]。Rosenberg等[9]研究表明NBQX可以保护脊髓白质特别是少突胶质细胞。其他学者也观察到NBQX通过增加纤维母细胞生长因子等机制保护脊髓组织。
1.6 其它 甘露醇、维生素C等也常常被用着急性SCI的治疗。除此之外，一些药物广泛用于临床其它疾病治疗，又发现具有SCI保护作用，如促红细胞生成素、米诺环素。
2 促进神经元再生的药物治疗
2.1 神经营养因子(neurotrophic factors，NTFs) NTFs对CNS具有广泛作用，有利于神经元的存活、促进轴突的生长、帮助突触的塑造和神经的传递。在SCI局部运用NTFs的研究中，发现NTFs具有时间依赖性，其促进了红核脊髓神经细胞的再生，抑制了损伤引起的神经细胞调亡。但损伤后6~8周用药[10]，神经细胞的再生并不明显。相反直接对红核脊髓神经细胞胞体用药，即使在损伤后1年，也能促进细胞轴突的再生，使SCI后神经元萎缩逆转，并使与再生有关基因上调。目前NTFs的给药方法如下：(1)局部给药：损伤局部注射或蛛网膜下腔注射，前者可在局部形成高浓度，使其在轴突损伤处被摄取，有利于神经元的存活，是目前最常用的给药方式；后者NTFs易被神经元摄取而发挥其保护神经元的作用，但NTFs难到达神经损伤处，且给药方法困难。(2)全身用药：用量大，且受血脑屏障的限制真正到达损伤处的量小，难以达到用药目的。(3)转基因治疗：其根据基因转移的方式分两类，体内转基因治疗，将NTF目的基因通过载体(病毒、质粒)直接导入神经损伤处，常用载体有逆转录病毒、腺病毒等；体外转基因移植，将靶细胞取出体外培养，导入NTF目的基因，再将靶细胞回植于神经损伤处，常用的靶细胞有Schwann细胞、成纤维母细胞及神经干细胞等。(4)联合用药：神经损伤后的再生需要多种NTF参与，单独应用某一因子并不能保护所有神经元，联合应用更能提高对各种神经元的保护作用或协同作用，使效果更明显。
2.2 环磷酸腺苷(cAMP) 在抑制物存在的环境下，小脑神经元轴突的生长被抑制，但是Spencer等[11]在将神经元用抑制物作用前，预先用脑源性神经生长因子(BDNF)或胶质细胞源性生长因子处理过夜，神经元轴突却能继续生长。进一步对细胞内信号转导因子研究发现，cAMP类似物dbCamp(双丁酰环磷酸腺苷)能产生NTFs的相同作用。这说明cAMP可能是NTFs信号转导通路的一个组成部分，对神经元再生中有重要作用。胚胎神经元具有成人神经元不具有的再生作用，在对胚胎时期和出生后神经元内cAMP的含量研究发现，出生后神经元内cAMP含量急剧下降，这段时间恰好与出生后神经元失去再生能力的时间相吻合，并且对胚胎神经元内cAMP信号转导通路阻止后，胚胎神经元也不能再生。Neumann等[12]通过损伤后体内背侧神经根节注射dbCamp，促进了损伤区轴突的再生。在细胞移植(Schwann细胞、骨髓间质细胞、胚胎脊髓组织)治疗SCI的实验中，发现联合cAMP移植比单纯移植更有利于损伤神经元轴突通过移植界面到达下游损伤节段。这些都说明cAMP对神经元生长有重要作用，能够促进脊髓损伤后神经元轴突的再生，有利于轴突通过胶质瘢痕。但目前对其细胞内阻止抑制信号作用的具体机制还有待进一步研究。
2.3 髓鞘相关抑制因子(myelinassociated growth inhibitors)SCI后，髓鞘相关抑制因子和胶质瘢痕的形成阻止了轴突的再生，而在胶质瘢痕还未形成的前几周，这种抑制主要来自髓鞘相关抑制分子。现在主要发现了3种髓鞘相关抑制分子：髓鞘相关糖蛋白(MAG)、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(OMgp)、Nogo。虽然这3种抑制分子具有不同结构，但是它们都与相同的神经元受体(Nogo66受体，NgR)结合。Li等[13]在大鼠SCI后通过鞘内注射NgR竞争性拮抗剂NgR(310)ectoFc结合MAG、OMgp、Nogo，促进了轴突的生长和功能的恢复。在皮下应用另一种NgR拮抗剂NEP140发现，即使在SCI 1周后应用，也能促进轴突的再生和功能恢复，这说明NgR拮抗剂具有治疗亚急性SCI的作用[14]。进一步对缺乏NgR表达的转基因小鼠研究发现中缝脊髓纤维和红核脊髓纤维都有所生长，但皮质脊髓纤维却没有再生，提示NgR只限制部分CNS神经纤维的再生，而并非作用于全部神经元细胞。
2.4 对胶质瘢痕的降解 SCI后所形成的胶质瘢痕被认为是防碍轴突再生的主要因素，胶质瘢痕内的主要细胞成分是星形胶质细胞，该细胞不仅形成物理屏障阻碍轴突生长，而且还分泌抑制轴突生长的硫酸软骨素(CSPGs)。Klapka等[15]研究发现CSPGs与脊髓损伤后轴突的再生密切相关，用软骨素酶ABC降解CSPGs能促进轴突生长，功能上也得到显著恢复，其作用主要是通过对CSPGs氨基聚糖链的降解，从而使余下的蛋白核心不再具有抑制轴突生长的活性。在细胞移植中结合运用软骨素酶[16]比单独移植能取得更好效果，但软骨素酶的毒性及治疗时间窗有待进一步研究。
3 结语
除上述药物外，中药在SCI的治疗中也扮演着重要角色，其治疗机制不断被阐明(如川芎嗪)，主要通过：(1)对抗血管紧张素所引起的缩血管效应，抑制血小板聚集、激活，扩张小动脉，改善微循环；(2)清除氧自由基，抑制脂质过氧化；(3)维持损伤处水钠平衡，防止钙超载。如今，人们逐渐认识到中枢神经系统并不是不可以再生，关键是为神经细胞提供良好的生长环境。随着我们对SCI分子细胞生物学机制认识的深入，不断有新的药物、新的治疗策略出现，并取得了可喜疗效，但大多数都还停留于动物实验的基础上，并且企图通过一种药物或方法明显改善预后是不切实际的，只有多阶段、多种机制联合用药，才能提高治疗效果。
参考文献：
[1]Petitjean ME，Pointillart V，Dixmerias F，et al.Medical treatment of spinal cord injury in the acute stage[J].Ann Fr Anesth Reanim，1998，17(2):114-122.
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[4]Fujimoto T，Nakamura T，Ikeda T，et al.Effects of EPCK1 on lipid peroxidation in experimental spinal cord injury[J].Spine，2000，25(1)：24-29.
[5]Gul S，Celik SE,Kalayci M,et al.Dosedependent neuroprotective effects of melatonin on experimental spinal cord injury in rats[J].Surg Neurol，2005，64(4)：355-361.
[6]Geisler FH，Coleman WP,Grieco G,et al.The sygen multicenter acute spinal cord injury study[J].Spine，2001，26(24S)：S87-98.
[7]杨礼庆，王欢，王海义，等.GMI治疗急性脊髓损伤[J].中国脊柱脊髓杂志，1999，9(2)：104.
[8]何厚国，席刚明，魏国耀.尼莫地平治疗小鼠局灶性脑梗死[J].中国康复，2003，18(5)：268-270.
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(重庆医科大学第一附属医院骨科，重庆 400016)
(本文编辑：贺 羽), 百拇医药(赵军，权正学，刘渤)