NF-κ B的分子生物学活性及其在阿尔茨海默病中的作用
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黄旖旎(综述)，何明大(审校)
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NF-κ B的分子生物学活性及其在阿尔茨海默病中的作用 (pdf)
[摘要] 转录因子NF-κB是介导许多免疫和炎症反应的中心物质，同时也是细胞凋亡信号通路中的一个重要的转录调节因子，且NF-κB对阿尔茨海默病发生发展有重要影响，越来越受到人们的重视。本文就NF-κB的生物学特性及其与阿尔茨海默病的关系做简要综述。
[关键词] NF-κB；阿尔茨海默病；炎症；氧化应激；凋亡
NF-κB是一种广泛存在于真核细胞内可将信息从胞浆传至细胞核并引起相应基因表达的重要转录因子。近年研究表明，NF-κB存在于神经系统几乎所有类型的细胞中，主要包括神经元、星型胶质细胞、小胶质细胞和少突细胞[1~3]，在神经塑型、神经发育及神经变性等过程中具有独特作用，广泛参与神经系统病理、生理过程。现就NF-κB的分子生物学活性及其在神经系统变性疾病阿尔茨海默病中的作用综述如下。
1 NF-κB的生物学特性
1.1 NF-κB的发现及其结构 1986年Sen和Baltimore首先在B淋巴细胞中发现NF-κB，它在
淋巴细胞中可以刺激免疫球蛋白κ轻链的转录[4]。NF-κB可诱导免疫应答反应中众多蛋白质的基因表达，在转录调控作用中发挥重要的作用。NF-κB家族中有5个成员[5]， NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、RelA(p65)、RelB和cRel。根据结构、功能不同分成两组，一组为p50、p52，分别由它们的前体p105和p100裂解而成，再与NF-κB家族中的其他成员结合成同源或异源二聚体；另一组为RelA(p65)、RelB和cRel，它们没有前体。这些蛋白的氨基端都有1个大约300个氨基端残基组成的区域，与原癌基因Rel表达的蛋白同源，称为Rel同源区(rel homogeneous domain，RHD)。RHD包括3个功能区：(1)DNA结合区，可与靶DNA的κB序列结合；(2)二聚体化区，可形成同源或异源二聚体；(3)核定位信号(nuclear translocation signal， NLS)与其抑制剂IκB结合的部位[5]。Rel蛋白之间可形成同源或异源二聚体，其中以p50/p65二聚体最为多见，几乎存在于所有的细胞中，与κB序列有高度的亲和力。
1.2 NF-κB信号传导通路 NF-κB是普遍存在于真核细胞中的一种快反应转录因子，在静息状态下通常以p65/p50/ IκB聚体复合物的形式以非活性状态存在于胞浆内[6]。NF-κB可以被许多激活物所激活，包括致炎细胞因子(如IL-1、TNF-α)，生长因子(如NGF、GM-CSF)，免疫受体(如CD40、FasL)、细菌及其产物LPS、病毒与病毒蛋白及其某些理化因素(如紫外线、神经毒素)等。NF-κB的激活主要依赖于IκB激酶(IKK)、IκB泛素连接酶和26S蛋白酶体。在上述激活物的刺激下，IKK首先被诱导激活，进而磷酸化IκBN末端两个重要的丝氨酸残基(IκBα的Ser32和Ser36残基；IκBβ的Ser32和Ser36残基)。磷酸化的IκB在泛素连接酶作用下进一步泛素化，IκB发生构象改变，最后被ATP依赖性26S蛋白酶体所降解。游离的NF-κB迅速入核，与其靶基因增强子的κB基因序列结合，从而促进基因的转录[3，7]。
2 NF-κB在神经系统生理功能
2.1 NF-κB在神经系统的激活剂 第一类为CNS特异的信号，神经递质谷氨酸盐通过谷氨酸受体激活NF-κB；神经生长因子则通过p75受体激活NF-κB[8]；β-淀粉样蛋白。第二类信号在外周组织也存在，包括炎症细胞因子(TNF-α，IL-1，IL-6)、佛波酯、氧化应激、紫外光、细菌核病毒产物等[1]。
2.2 NF-κB与神经元 NF-κB在神经系统发育中具有进化保留作用，果蝇属中的NF-κB相似物“脊背”(dorsal)在胚胎发育中是决定脊腹极性必须的因子。在神经系统发育过程中NF-κB的活化水平是变化的，在出生后早期的大鼠小脑中(即突触形成阶段)其水平最高，以后逐渐降低[9]。NF-κB的亚基因表达水平在神经发育过程中也是动态的，例如：诱导型的P50同源二聚体和P65/cRel二聚体存在于幼鼠的大脑中，而在成年大鼠脑组织中不存在。有研究表明，NF-κB抑制剂SN50可阻断NGF对交感神经元的保护作用[10]，提示NF-κB在神经系统发育过程中有调控神经元死亡的作用。NF-κB除了存在于神经元胞体外还存在于突触末端，远离神经元胞体处，并可在突触末端被激活，说明它对突触功能有很强的调节作用[1]。神经元内谷氨酸受体的激活和胞膜去极化都可激活NF-κB，突触传递的长期强化(longterm potentiation，LTP)亦可激活NF-κB，此过程被认为是学习和记忆的分子机制。与其他仅由LTP高频刺激才可诱导激活的转录因子(如cfos和NGFI-A)不同，NF-κB由低频刺激即可激活[11]。
2.3 NF-κB与胶质细胞 神经系统的胶质细胞，比如星型胶质细胞和小胶质细胞，生理上伴随神经元至神经元突触位置，因而维持突触功能的完整性以及促成细胞外基质蛋白的合成[12]。有研究[13~15]发现，在老年性痴呆、帕金森病、HIV综合征及持续、短暂脑损伤或局灶性脑缺血等疾病中，大量的小胶质细胞和激活的星型胶质细胞在神经变性场所聚集。在感觉和运动神经元的轴突传递中，对维持周围神经系统雪旺细胞(Schwann cell)和中枢神经系统少突胶质细胞的髓鞘完整性也是必不可少的[16]。越来越多的研究将目标转向脑内的胶质细胞，Matsuoka等[17]发现脑室内注射KA后使海马小胶质细胞和星型胶质细胞中的NF-κB持续激活，并且认为NF-κB介导了KA引起的海马神经元损伤。Dunn等[18]观察到了在由IL-1诱导的纹状体胶质细胞的凋亡中的NF-ΚB的核转位。有发现表明，NF-κB在培养的星型胶质细胞中在凋亡中作为促死亡因子，因此提示NF-κB介导了星型胶质细胞的凋亡[19]。
3 NF-κB与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称老年性痴呆，是一种常见的老年神经退行性疾病，临床表现以进行性认知障碍，智力衰退和人格改变为特征。目前关于AD的病因和发病机制仍不清，其发病与遗传、环境、年龄等密切相关。但是，老年斑(senile plaques，SPs)、脑血管内淀粉样蛋白(amyloid protein，AP)沉积和神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)是AD的主要病理特征，前两者的主要成分为β-淀粉样蛋白(βamyloid protein，Aβ)，后者也被证实具有淀粉样蛋白的特性或与其有关。在AD病人脑组织切片的免疫组化分析中发现NF-κBp65处于活化形式并且在神经元及星型胶质细胞中处于激活状态，这些NF-κB激活的细胞仅局限于老年斑的附近[28]。这提示AD的发病也许与NF-κB的激活有关 ......
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