控释、靶向、提高稳定性——多优势促进壳聚糖微球给药系统研究
壳聚糖是甲壳素脱乙酰化的产物，是地球上含量仅次于纤维素的天然聚合物，来源丰富、制备简单，具有良好的生物相容性。目前，以壳聚糖为材料制备缓控释制剂的研究已经取得了较大的进展，其中壳聚糖微球因具有控制释药、组织靶向、提高药物稳定性等多方面的优势，可应用于器官靶向、细胞内靶向等给药系统，亦可用于眼内、鼻腔、口服、注射或透皮等多种给药途径。迄今已经有多种抗癌药(如5-氟尿嘧啶、顺铂、米托蒽醌)、抗炎药(如吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、泼尼松龙)，以及多种抗生素、多肽蛋白质类药物被制备为壳聚糖微球给药系统，取得了良好的效果。可以说，壳聚糖微球给药系统已成为近年来新型给药系统研究的热点之一。
■缓控释药特征明显
壳聚糖为弱碱，不溶于水和有机溶剂。在酸性环境中其氨基单元与H+结合形成溶液，而在pH值为6.5以上则能够溶胀形成凝胶，具有亲水性而不溶于水。壳聚糖分子内具有活性基团-NH2，可与含双官能团的醛类或酸酐类药物发生化学偶联,使药物大量分布于偶联结构内，缓慢释放。包封在壳聚糖微球内的药物具有明显的缓释、控释或延时释药的特征。
, 百拇医药
国内研究人员制备了壳聚糖包衣的吲哚美辛聚己内酰胺微球。吲哚美辛从未包衣的微球中的释放呈二级释放，约80%吲哚美辛在4小时内迅速释放；而使用壳聚糖包衣以后，初始突释得到了有效的抑制。日本研究人员采用液中干燥技术制备了酮洛芬的乙基纤维素微球，采用壳聚糖包衣后，经大鼠十二指肠给药后发现，壳聚糖包衣的微球血药浓度高于未包衣的对照组，血药浓度更为稳定。还有人制备了盐酸地尔硫(艹卓)的酪蛋白-壳聚糖微球，加入黏合剂和硬脂酸镁直接压片，经beagle犬给药后与参比市售制剂盐酸地尔硫(艹卓)缓释片相比，结果发现消除半衰期无显著性差异，控释效果良好。国内的研究人员还采用沉淀/凝聚法研制了β-榄香烯的海藻酸钙-壳聚糖微球，用于在癌症手术缝合前进行原位喷洒，取代传统的腔内灌注乳剂给药，作用168小时药物体外累积释放约为35%，可以达到缓释一周的效果，基本满足临床要求。
■靶向给药效果良好
微球的被动靶向作用主要体现在粒径上。静脉注射微球,粒径小于1.4微米的全部通过肺循环，7～14微米的停留在肺部,而3微米以下的大部分被肝、脾中的巨噬细胞摄取。壳聚糖本身具有一定的黏膜黏附性,通过控制壳聚糖微球的大小、形状，选择适当的给药方法，能够提高其肺靶向效果。研究人员采用喷雾干燥法制备了倍他米松壳聚糖微球，并加入一定量的明胶和普朗尼克调节微球的粒径和表面形态，所得微球粒径为1～4微米，表面光滑，带正电荷，具备良好的肺靶向性；采用乳化交联法制备的肺靶向大蒜素壳聚糖微球，平均粒径为16.4微米，大小适宜，表面同样带有正电荷。
, 百拇医药
壳聚糖微球可靶向分布于肿瘤组织,加强药物的通透性和滞留性，提高药物的稳定性及生物利用度，降低全身血药浓度，减少副反应的发生。国外研究发现，壳聚糖微球可将紫杉醇有效运载到实体瘤中,动物实验证明肿瘤的生长受到明显抑制。还有研究者制备了壳聚糖包衣的聚乳酸/聚乳酸-羟基乳酸(PLA/PLGA)微球，用于5-氟尿嘧啶的脑胶质瘤的靶向治疗，研究发现药物初次突释后呈典型的二相释药,可靶向脑胶质瘤稳定释放30天以上。
■黏膜黏附给药研究增加
壳聚糖具有较好的黏膜黏附性，在酸性环境下黏附力最强，且具有一定的促渗作用。壳聚糖的黏附机制主要是与黏液中的糖蛋白产生非共价键的相互作用，如氢键、范德华力、离子相互作用等。近年来，对壳聚糖微球黏膜黏附给药系统的研究不断增加。
国外有的研究人员采用喷雾干燥法制备了氯己定壳聚糖微球，加入甘露醇及海藻酸钠直接混合压片，所得的口腔黏附片经志愿者试药后，在唾液中保持了良好的活性，释药时间超过3小时；有的研究人员采用喷雾干燥法制备了氯雷他定的壳聚糖-乙基纤维素微球，用于鼻腔黏膜给药。国内研究人员则制备了5-氟尿嘧啶的鼻腔给药脑靶向壳聚糖微球，所得微球粒径分布均匀，生物黏附性良好，可显著降低纤毛输送速率，有效地延长了微球在鼻内的滞留时间，提高了生物利用度。
, 百拇医药
■疏水性药物吸收改善
壳聚糖微球溶胀引起的扩散释药过程，可以增加药物在吸收部位的浓度梯度，对药物的吸收具有协同促进作用。同时壳聚糖分子可以改变膜转运机制，打开细胞通道，有利于提高药物在细胞间瞬间渗透的能力，促进药物在细胞内发挥药效。国外研究人员制备了卡马西平壳聚糖微球，经绵羊鼻腔给药后血药浓度达800微克/升，比原料药提高30多倍。国内研究人员制备了金雀异黄素的壳聚糖微球口服胶囊制剂，与普通胶囊相比具有一定的缓释性，药物的体内分布也有明显差异，前者对于肺和脾的选择性更强。
■作为生物大分子给药载体
疫苗、蛋白质类生物大分子药物在微球的制备、贮存和释放过程中，容易受到某些不利条件的影响而失活。壳聚糖微球不仅可以作为多肽、蛋白质类药物及DNA、抗原等的载体，保护药物免受消化道酶的破坏及pH的影响，而且能够调节药物的释放。
, http://www.100md.com 国外研究人员采用溶剂挥发法制备了降钙素PLGA微球，并采用壳聚糖包衣。结果发现，禁食大鼠口服给药后血清钙浓度显著降低，作用时间长达48小时，而且微球的生物黏附性不变，即使是未经禁食的大鼠，口服给药后降钙作用仍持续12小时以上。另有研究人员采用沉淀技术制备了白介素-Ⅱ壳聚糖微球，HeLa细胞及L-strain细胞的体外实验证实，被包封后的白介素-Ⅱ很好地保持了生物活性，释药长达3个月。
■药物稳定性提高
抗生素口服给药时存在作用部位浓度低、滞留时间短、在酸性胃液中不稳定等问题。壳聚糖微球作为抗生素药物的载体，能够提高药物稳定性，保持药物活性。目前已经有阿莫西林、氨苄西林、四环素、磺胺嘧啶、灰黄霉素、磺胺噻唑等抗生素被制备为壳聚糖微球。国外研究人员用三聚磷酸钠为交联剂，制备了甲硝唑与阿莫西林的壳聚糖微球,结果发现在人工胃液中阿莫西林10小时内仅降解40%，而甲硝唑在24小时内均稳定。
壳聚糖无毒无刺激，可生物降解，是一种具有广阔前景的新型药物载体。但是，目前仅有《欧洲药典》批准其为口服制剂辅料，其注射、透皮等给药途径的安全性仍有待进一步评估；其次，制备壳聚糖微球时需用稀酸溶解，在一定程度上限制了其应用范围；此外，壳聚糖微球的工业化也存在着不同药物实验工艺参数的优化、放大，以及质量标准的确立等问题。相信在不久的将来，随着科技的进步和对壳聚糖安全性的进一步评估，以壳聚糖微球制剂将取得可喜的进展。
(张祖菲周建平霍美蓉), 百拇医药(张祖菲；周建平；霍美蓉)
■缓控释药特征明显
壳聚糖为弱碱，不溶于水和有机溶剂。在酸性环境中其氨基单元与H+结合形成溶液，而在pH值为6.5以上则能够溶胀形成凝胶，具有亲水性而不溶于水。壳聚糖分子内具有活性基团-NH2，可与含双官能团的醛类或酸酐类药物发生化学偶联,使药物大量分布于偶联结构内，缓慢释放。包封在壳聚糖微球内的药物具有明显的缓释、控释或延时释药的特征。
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国内研究人员制备了壳聚糖包衣的吲哚美辛聚己内酰胺微球。吲哚美辛从未包衣的微球中的释放呈二级释放，约80%吲哚美辛在4小时内迅速释放；而使用壳聚糖包衣以后，初始突释得到了有效的抑制。日本研究人员采用液中干燥技术制备了酮洛芬的乙基纤维素微球，采用壳聚糖包衣后，经大鼠十二指肠给药后发现，壳聚糖包衣的微球血药浓度高于未包衣的对照组，血药浓度更为稳定。还有人制备了盐酸地尔硫(艹卓)的酪蛋白-壳聚糖微球，加入黏合剂和硬脂酸镁直接压片，经beagle犬给药后与参比市售制剂盐酸地尔硫(艹卓)缓释片相比，结果发现消除半衰期无显著性差异，控释效果良好。国内的研究人员还采用沉淀/凝聚法研制了β-榄香烯的海藻酸钙-壳聚糖微球，用于在癌症手术缝合前进行原位喷洒，取代传统的腔内灌注乳剂给药，作用168小时药物体外累积释放约为35%，可以达到缓释一周的效果，基本满足临床要求。
■靶向给药效果良好
微球的被动靶向作用主要体现在粒径上。静脉注射微球,粒径小于1.4微米的全部通过肺循环，7～14微米的停留在肺部,而3微米以下的大部分被肝、脾中的巨噬细胞摄取。壳聚糖本身具有一定的黏膜黏附性,通过控制壳聚糖微球的大小、形状，选择适当的给药方法，能够提高其肺靶向效果。研究人员采用喷雾干燥法制备了倍他米松壳聚糖微球，并加入一定量的明胶和普朗尼克调节微球的粒径和表面形态，所得微球粒径为1～4微米，表面光滑，带正电荷，具备良好的肺靶向性；采用乳化交联法制备的肺靶向大蒜素壳聚糖微球，平均粒径为16.4微米，大小适宜，表面同样带有正电荷。
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壳聚糖微球可靶向分布于肿瘤组织,加强药物的通透性和滞留性，提高药物的稳定性及生物利用度，降低全身血药浓度，减少副反应的发生。国外研究发现，壳聚糖微球可将紫杉醇有效运载到实体瘤中,动物实验证明肿瘤的生长受到明显抑制。还有研究者制备了壳聚糖包衣的聚乳酸/聚乳酸-羟基乳酸(PLA/PLGA)微球，用于5-氟尿嘧啶的脑胶质瘤的靶向治疗，研究发现药物初次突释后呈典型的二相释药,可靶向脑胶质瘤稳定释放30天以上。
■黏膜黏附给药研究增加
壳聚糖具有较好的黏膜黏附性，在酸性环境下黏附力最强，且具有一定的促渗作用。壳聚糖的黏附机制主要是与黏液中的糖蛋白产生非共价键的相互作用，如氢键、范德华力、离子相互作用等。近年来，对壳聚糖微球黏膜黏附给药系统的研究不断增加。
国外有的研究人员采用喷雾干燥法制备了氯己定壳聚糖微球，加入甘露醇及海藻酸钠直接混合压片，所得的口腔黏附片经志愿者试药后，在唾液中保持了良好的活性，释药时间超过3小时；有的研究人员采用喷雾干燥法制备了氯雷他定的壳聚糖-乙基纤维素微球，用于鼻腔黏膜给药。国内研究人员则制备了5-氟尿嘧啶的鼻腔给药脑靶向壳聚糖微球，所得微球粒径分布均匀，生物黏附性良好，可显著降低纤毛输送速率，有效地延长了微球在鼻内的滞留时间，提高了生物利用度。
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■疏水性药物吸收改善
壳聚糖微球溶胀引起的扩散释药过程，可以增加药物在吸收部位的浓度梯度，对药物的吸收具有协同促进作用。同时壳聚糖分子可以改变膜转运机制，打开细胞通道，有利于提高药物在细胞间瞬间渗透的能力，促进药物在细胞内发挥药效。国外研究人员制备了卡马西平壳聚糖微球，经绵羊鼻腔给药后血药浓度达800微克/升，比原料药提高30多倍。国内研究人员制备了金雀异黄素的壳聚糖微球口服胶囊制剂，与普通胶囊相比具有一定的缓释性，药物的体内分布也有明显差异，前者对于肺和脾的选择性更强。
■作为生物大分子给药载体
疫苗、蛋白质类生物大分子药物在微球的制备、贮存和释放过程中，容易受到某些不利条件的影响而失活。壳聚糖微球不仅可以作为多肽、蛋白质类药物及DNA、抗原等的载体，保护药物免受消化道酶的破坏及pH的影响，而且能够调节药物的释放。
, http://www.100md.com 国外研究人员采用溶剂挥发法制备了降钙素PLGA微球，并采用壳聚糖包衣。结果发现，禁食大鼠口服给药后血清钙浓度显著降低，作用时间长达48小时，而且微球的生物黏附性不变，即使是未经禁食的大鼠，口服给药后降钙作用仍持续12小时以上。另有研究人员采用沉淀技术制备了白介素-Ⅱ壳聚糖微球，HeLa细胞及L-strain细胞的体外实验证实，被包封后的白介素-Ⅱ很好地保持了生物活性，释药长达3个月。
■药物稳定性提高
抗生素口服给药时存在作用部位浓度低、滞留时间短、在酸性胃液中不稳定等问题。壳聚糖微球作为抗生素药物的载体，能够提高药物稳定性，保持药物活性。目前已经有阿莫西林、氨苄西林、四环素、磺胺嘧啶、灰黄霉素、磺胺噻唑等抗生素被制备为壳聚糖微球。国外研究人员用三聚磷酸钠为交联剂，制备了甲硝唑与阿莫西林的壳聚糖微球,结果发现在人工胃液中阿莫西林10小时内仅降解40%，而甲硝唑在24小时内均稳定。
壳聚糖无毒无刺激，可生物降解，是一种具有广阔前景的新型药物载体。但是，目前仅有《欧洲药典》批准其为口服制剂辅料，其注射、透皮等给药途径的安全性仍有待进一步评估；其次，制备壳聚糖微球时需用稀酸溶解，在一定程度上限制了其应用范围；此外，壳聚糖微球的工业化也存在着不同药物实验工艺参数的优化、放大，以及质量标准的确立等问题。相信在不久的将来，随着科技的进步和对壳聚糖安全性的进一步评估，以壳聚糖微球制剂将取得可喜的进展。
(张祖菲周建平霍美蓉), 百拇医药(张祖菲；周建平；霍美蓉)