β分泌酶在β-淀粉样蛋白代谢中作用的研究进展
阿尔茨海默病;淀粉样β蛋白;天冬氨酸蛋白酶类,,阿尔茨海默病;淀粉样β蛋白;天冬氨酸蛋白酶类,关键词:阿尔茨海默病;淀粉样β蛋白;天冬氨酸蛋白酶类,1Aβ的代谢,2β-分泌酶的特性,3BACE1的功能特征,4BACE2的功能和特征,参考文献:
关键词: 阿尔茨海默病;淀粉样β蛋白;天冬氨酸蛋白酶类大量的实验研究提示β-淀粉样蛋白(Aβ)在阿尔茨海默病(AD)的发病机理中起重要作用。老年斑(SP)是AD的两大病理改变之一,主要是由Aβ在脑中逐渐沉积所致。Aβ来源于I型跨膜蛋白淀粉样前体蛋白(APP)。目前已知有三种分泌酶参与APP的分解代谢,其中β分泌酶和γ分泌酶主要参与了Aβ的生成。近来研究发现,AD患者脑中β分泌酶的表达和活性明显增高。现在,这些蛋白酶的特性研究取得一定进展:β分泌酶本质上是一种新型跨膜天冬氨酸蛋白酶、APPβ位点剪切酶1(BACE1,也称为Asp2或memapsin2)。BACE1具有β-分泌酶所有已知的功能性质和特征,是Aβ起始生成的关键酶,是AD治疗中具有希望的药物作用靶点。BACE2是与BACE1同源的天冬氨酸蛋白酶,具有一定的β分泌酶活性,同时又具有选择性α分泌酶功能。
1 Aβ的代谢
AD的临床特点是进行性痴呆,并最终导致患者智能完全丧失。在显微镜下,AD的两大病理改变是神经元间的SP和神经元内的神经元纤维缠结(NFT)。目前SP与NFT二者之间的关联以及在AD发病机制中所扮演的角色尚存争议,但已有证据明确提示Aβ与AD早期发病机制有重要联系,Aβ的聚集是促进AD病理发展的主要因素 [1-2] 。因此,阐明Aβ生成的分子途径是研究AD病因、寻求合理治疗方法以减少AD大脑Aβ水平的关键。
SP主要是由40~42个氨基酸组成的Aβ沉积所致,后者大小约4kD,由APP裂解而来。APP为一大I型跨膜蛋白,它在体内存在两种不同的裂解途径:通常情况下为非淀粉样蛋白形成途径,即APP在α分泌酶和γ分泌酶的作用下裂解生成无毒性、可溶的APPα蛋白和P3及P7小片断肽,在正 常、健康的个体中,这些产物可保护神经元,抗氧化应激,并参与损伤的修复 [3] ;而在某些病理条件下,非淀粉样蛋白形成途径被抑制,淀粉样蛋白形成途径被激活,APP在AβAsp + 1处经β分泌酶切割形成β分泌物(APPβ:包含18~671残基)和跨膜99个C端残基肽(C99),C99肽再经γ分泌酶切割产生Aβ并释放出细胞外。其中,γ分泌酶切割并不十分精确,其产物C端氨基酸残基长度不同,但是以Aβ40、Aβ42为主(图1)。
图1 β.8分泌酸剪切APP生成Aβ示意图 略
在早发家族性AD(FAD)中,APP基因突变都位于分泌酶剪切APP的位点附近。例如,瑞典型突变是编码APP670/671(Lys/Met-Asn/Leu)的两点突变 ......
您现在查看是摘要页,全文长 14162 字符。