遵循指南 应用ACEI优化冠心病的治疗
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2007年3月16日,中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编委会共同举办的中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》新闻发布会暨高层专家座谈会在京召开,来自全国的60余位心血管病专家和医学专业媒体参加了此次会议。
我国首部《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》公布
ACEI在冠心病中的治疗地位得到肯定
高润霖院士:心血管疾病已成为严重危害我国人民健康的疾病,冠心病更占有相当大的比例。在这种严峻的形势下,我国第一部《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》(以下简称指南)应运而生。本指南是在收集循证医学证据的基础上,参考国外广泛采用的指南,如美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)2002年修订的指南、美国内科医师学会(ACP)2004年指南和2006年欧洲心脏病学会(ESC)指南,结合我国实际情况制订的,目的在于为临床医师提供一个在一般情况下适于大多数患者的诊疗策略,从而规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预防。
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《指南》规定,预防心梗(MI)及猝死的药物包括阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、他汀类调脂药物和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。《指南》明确了ACEI在稳定性心绞痛患者中的治疗地位,将合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全或高血压的稳定性心绞痛患者应用ACEI作为I类推荐(证据水平A),将有明确冠状动脉疾病的所有患者使用ACEI作为IIa类推荐(证据水平B),并指出:“所有冠心病患者均能从ACEI治疗中获益。”
ACEI治疗稳定性冠心病的临床证据回顾
不同危险水平或不同基础治疗的患者接受ACEI治疗均可获益
郭静萱教授:《指南》中提及ACEI治疗稳定性心绞痛的三个重要研究:HOPE研究、EUROPA研究和PEACE研究。HOPE研究和EUROPA研究表明,ACEI可显著减少冠心病患者的主要终点事件,而PEACE研究则得出中性结果,ACEI(群多普利)组患者主要终点事件(心脏性死亡、非致死性MI和冠脉血运重建)的相对危险(RR)比安慰剂组仅降低4%(P=0.43),由此引发了对于低危的冠心病患者是否应该使用ACEI以及ACEI疗效是否受基础治疗影响的争论。
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为此,Dagenais等在2006年对该3项研究进行了荟萃分析。结果显示,不伴左室收缩功能不全或心衰的稳定性心绞痛患者,接受ACEI治疗可显著降低全因死亡(OR=0.86,P=0.0004)、非致死性MI(OR=0.82, P=0.0001)、致死性和非致死性脑卒中(OR=0.77, P=0.0004)、心衰住院(OR=0.77,P=0.0007)和冠脉血运重建(OR=0.87, P=0.0036)的危险,且3项研究结果无显著差异,证实了HOPE、EUROPA和PEACE研究中的不同终点具有一致性(图1)。
Dagenais等的荟萃分析还进一步对参试人群进行危险分层,结果表明ACEI的益处不受冠心病患者不同危险度水平或基础治疗(图2)的影响。ACEI对冠心病患者的受益无风险阈值,只要患者可以耐受,在确诊为冠心病的患者中就应使用ACEI。
由Danchin等在2006年对7项ACEI治疗冠心病的大型长期随机对照研究(QUIET、HOPE、PART-2、SCAT、EUROPA、PEACE和CAMELOT)进行的另一项荟萃分析结果显示,不合并心衰或左室功能障碍的患者使用ACEI可显著降低全因死亡、MI、因心衰住院、血运重建和新发糖尿病的发生危险(表1),为应用ACEI治疗慢性稳定性心绞痛提供了全面的循证依据。
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基础理论和临床研究表明:ACEI组织亲和力与临床预后密切相关
RAAS新发现与ACEI作用新认识
徐成斌教授:近年来,对肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS系统)和ACEI的研究不断深入。新近的研究显示ACE的同工酶ACE2与心功能有明确关联。该酶可将对人体有害的Ang-II转化为对人体有益(减少心肌肥厚和心脏扩张、降低肾小球内高压)的Ang-(1-7),或将Ang-I转化为Ang -(1-9),后者在ACE的作用下再转化为Ang-(1-7)。ACEI增强ACE2的活性,因此可直接或间接地促进Ang-(1-7)的生成。
正是因为ACEI对双酶(ACE和ACE2)发挥作用,对双系统(RAS和KKS系统)分别具有抑制和兴奋作用,决定了ACEI在降压作用之外,还具有重要的靶器官保护功能。在众多药物[利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)和醛固酮拮抗剂]的比较中,也唯有ACEI拥有全部6个强适应证(心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防卒中复发)。
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贝那普利(洛汀新®)与血浆和组织ACE的亲和力最高
徐成斌教授:现在临床上使用的ACEI有10余种,究竟各种药物的疗效如何?2001年欧美心血管病专家从ACEI的作用机制和终点数据上阐明了ACEI亲和力与临床预后的相关性,达成以下共识:①每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,因而会产生不同的临床疗效。②对临床疗效起决定作用的或许是对组织ACE亲和力的高低(图3)。
其理论基础为,内皮功能紊乱是导致高血压患者发生心脑肾靶器官损害的关键机制,Ang-II则是导致内皮功能紊乱的罪魁祸首。不言而喻,高组织亲和力的ACEI可通过抑制ACE更好地拮抗组织Ang-II的不良作用,从而改善内皮功能,发挥更有效的靶器官保护作用。HOPE和EUROPA研究已证实:高亲和力ACEI可降低多种心血管事件的发生率。
在肾脏保护方面,贝那普利(洛汀新®)由于具有终末清除半衰期长(t1/2β为22小时)、与组织ACE亲和力高的特点,因此在AIPRI和ESBARI研究中显现出卓越的肾脏保护作用,也使其在众多ACEI中脱颖而出。1996年《新英格兰医学杂志》上发表的里程碑意义的研究——AIPRI研究结果表明,与安慰剂相比,贝那普利可使3年内主要终点事件(血肌酐倍增和需要透析)的发生危险显著降低53%(P<0.001)。此研究为贝那普利可延缓轻中度肾功能不全患者的病情进展提供了新的循证依据。
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在2006年初,由中国学者进行的ESBARI研究,则在晚期慢性肾功能不全的患者中观察贝那普利治疗的有效性和安全性,再度引起了国内外学者的关注。结果显示,贝那普利可使主要终点事件(血肌酐倍增和需要透析或肾移植)的比例显著减少43%,蛋白尿下降52%,肌酐清除率(Ccr)下降危险降低24%(P=0.006)。美国俄亥俄州立大学医学中心Hebert教授对此研究发表了述评:ESBARI研究表明,贝那普利治疗晚期肾功能不全的患者安全、有效,即使血浆肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者,也应继续使用贝那普利治疗。而其他ACEI是否具有与贝那普利同样的疗效,尚不得而知,因为不同ACEI的组织ACE亲和力存在着巨大差异。
总之,Ang-II是导致内皮功能紊乱的主要因子,而内皮功能紊乱是导致高血压患者发生心脑肾靶器官损害的关键机制,高组织亲和力ACEI能更好地改善内皮功能,从而更好地保护靶器官。
高润霖院士在为该指南撰写的述评中指出:目前在我国临床实践中,四大类改善冠心病预后药物的应用情况与《指南》规定之间存在较大差距,ACEI在急性冠脉综合征患者中的使用率为72%~88%,在慢性稳定性心绞痛患者中使用率更低。《指南》的发布,将为广大临床医师提供一个适于大多数患者的诊疗策略,规范冠心病的诊断、治疗和预防。与会专家呼吁,在临床实践中应遵循指南管理冠心病患者,从而减少心血管事件的发生,更好地改善患者的预后。
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表1 7项研究荟萃分析结果表明ACEI显著减少冠心病患者的心血管事件
终点活性药物治疗/安慰剂比值比(95%)P值
总死亡1215/13920.86(0.79~0.93)<0.001
心血管死亡673/8190.81(0.73~0.90)<0.001
MI1048/12580.82(0.75~0.89)<0.001
卒中342/4450.77(0.66~0.88)<0.001
心脏骤停46/820.58(0.41~0.84)<0.001
因不稳定心绞痛住院993/10190.97(0.89~1.07)0.06
血运重建2622/27880.92(0.87~0.98)0.008
因心力衰竭住院330/4290.76(0.66~0.88)<0.001
新发糖尿病437/5540.77(0.68~0.88)<0.001, 百拇医药