冬凌草科学研究获重大进展
编者按
由于冬凌草提取物具有抗菌和抗癌作用，因此，其相应地具有抗菌和抗癌两大类产品的开发利用价值。
因此，冬凌草制剂作为咽喉炎的特效药物具有广阔的市场前景。我国医药经济学家认为，国内OTC类清热解毒药市场总规模高达1000亿元人民币，可以认为，作为中药抗感染药后来者的冬凌草未来市场令人乐观。
其次是冬凌草最大潜在开发价值在于其抗肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的作用。因而，尽快开发冬凌草抗癌药的新用途，使之成为继紫杉醇之后又一种抗癌新药，已成为国内医药科技界的重要新课题。
我国具有丰富的冬凌草药材资源，有专家认为，如果冬凌草的开发进入规模，今后冬凌草甲素有望成为新的出口畅销产品。
综上所述，冬凌草有望成为新型植物抗感染药兼抗癌药，制剂的多样性将使其超越紫杉醇成为国内外天然药物的后来居上者。
, http://www.100md.com
对冬凌草的深度认知，引领我们进入中草药的神奇殿堂，而济世药业经多年研究开发的冬凌草类中成药、植物药家族，也在我们面前展现了一幅真切的中药现代化的广阔前景。济世药业慧眼识宝，立足冬凌草，为世人奉献出了国药准字的系列产品，但是，他们并不为全国独家生产之地位而故步自封，而是在传统中药炮制的基础上，吸收现代先进科学技术，坚持严格的质量管理，不断开拓进取，推陈出新，走出了一条储备一代、研究一代、开发一代的持续创新发展的道路，延续了冬凌草的不朽传说，演绎了中药现代化的典范版本。
冬凌草简介
1.冬凌草的发现
冬凌草在济源民间用以治疗“噎症”(食管癌)已有几十年的历史。据《济源县医药志》记载，该种草挂着冰霜，薄如蝉翼，遇阳光而不化，遇风沙而不落，当地称为“仙草”。
上个世纪70年代，全国药材大普查，河南省医学科学研究所张覃沐教授在济源首先发现冬凌草后，会同中科院昆明植物研究所孙汉董教授，河南中医学院，河南医科大学，河南生物研究所等科研单位进行了多学科的研究。
, 百拇医药
1977年，冬凌草被收入《中华人民共和国药典》，并编入《全国中草药汇编》。
2.冬凌草的性状及药用价值
冬凌草系唇形科香茶菜属植物Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara
又称Isodon rubescens (Hemsl.) C.Y. Wu et Hsuan，学名碎米亚，它在冬季早晨，气温降至0℃以下时，其内含物与地面水蒸气在茎上凝结成如纸的冰片，卷曲成各种图案，远看像花絮一样，素雅可观，我国药植物学家为了确切地表示它的这一特点，故又名冰凌草、冰凌花、冻凌草。1972年，河南省医科所在济源县发现了冬凌草，在此之前，《本草纲目》中没有记载。此后，中国科学院昆明植物研究所等单位对其进行了大量的科学研究，冬凌草干燥的地上部分曾收载于《中国药典》1977年版一部。1991年我国卫生部批准将其干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药材标准。冬凌草主要分布于我国黄河流域及其以南广大地区。主产于河南济源县、信阳县、山西太行山鹤壁地区、陕西太白山区、四川南川县、贵州施秉县、习水县、遵义地区凤岗县。冬凌草味甘苦，性微寒，具有清热解表、消炎止痛、健胃活血、增强免疫及抗肿瘤等作用。冬凌草含有单萜、倍半萜、二萜、三萜等一系列萜类成分。冬凌草甲素是从冬凌草中提取出的一种有效成分，其化学结构为二萜类，具有多种药理作用。
, http://www.100md.com
冬凌草的科学研究进展
孙汉董院士 中科院昆明植物研究所，著名植物化学家
一、关于冬凌草的拉丁名
香茶菜属植物曾先后用过四个属名：Plectranthus,Amethystanthus,Rabdosia和Isodon。日本植物学家原宽先生(Hara)根据植物命名优先率的规定，于1985年将Rabdosia的名字改为了Isodon(Bentham)Schrader
ex Spach(1840)；Kudo(1929)，Hara(1949和1985)。1988年我国植物学家李锡文教授(His-wen
Li)亦同意用Isodon属名，他同时作了许多种的归并与组合：Taxonomic
, 百拇医药
Review of Isodon (Labiatae),Journal of the Arnold
Arboretum,69(4),289-400,1988。
二、冬凌草的有效成分分析
一般来讲，黄河以北的冬凌草都含有冬凌草甲素和乙素，主要为7,20环氧型对映-贝壳杉烷类二萜化合物及其衍生物，将其作为药用资源是合适的；而黄河以南产的冬凌草的成分，则变化很大，有些冬凌草中甚至完全是C-20未氧化的对映-贝壳杉烷类二萜化合物，不含有冬凌草甲素，故在将其作为冬凌草药用资源时要慎重。
三、冬凌草甲素的抗癌活性及其作用机制的研究
1.诱导细胞凋亡
Orid 可抑制TNF-a / TPA对NF- B的激活作用。因此阻止NF- B在肿瘤细胞中的抗凋亡作用。orid抑制NF-kB的转录，并对其下游靶点比如COX-2及iNOs的表达具有良好的抑制活性。冬凌草甲素可以影响NF-kB从胞浆到细胞核中的定位转移，但却不引起其抑制结合蛋白IкB-α的磷酸化和降解。化合物作用于NF-kB
, 百拇医药
的p65和p50亚单位上位点而非DNA结合位点。
对细胞凋亡信号通路的影响：诱导细胞色素c的释放，激活caspase介导的细胞凋亡途径；阻断抗凋亡通路AKT，影响ERK、p38 MAPK /JNK 信号通路；通过阻断EGFR 和其下游Ras/Raf/ERK
信号通路而诱导细胞凋亡；下调 Bcl-2、 Bcl-XL表达,并上调 Bax、Bid表达；下调抗凋亡蛋白IAP的表达。
2.抗血管生成作用
抑制酪氨酸激酶活性，降低血管表皮生长因子受体 (EGFR)及其磷酸化蛋白的表达。
3.对端粒酶活性的影响
下调K562细胞的端粒酶活性；抑制肝癌细胞BEL-7402的端粒酶hTERT
, 百拇医药
mRNA的表达水平，明显降低端粒酶活性。
4.细胞周期特异性
在表达野生型p53的LNCaP细胞中引起G1期阻滞，在表达突变型p53的DU-145细胞中则引起的是G2/M期阻滞。
5.抑制DNA、RNA和蛋白质合成，且对DNA合成的抑制早于对RNA合成的抑制。
6.免疫促进作用
Orid可以协同清除肿瘤凋亡细胞，同时促进患者的免疫功能，即激活巨噬细胞抗肿瘤免疫效应。orid增强U937细胞对凋亡小体的吞噬作用，其吞噬机制是通过激活PTK和PKC激酶，导致下游ERK途径活化，从而增强吞噬过程。
7.与其他抗癌药物的协同作用
, 百拇医药
与顺铂联用，使顺铂的细胞毒活性增强，可减少顺铂的临床使用剂量；与博莱霉素联用，在体外协同杀伤肿瘤细胞，体内实验表现协同抑制肿瘤细胞的DNA合成；同时对骨髓细胞增殖无明显抑制作用。
8.抗氧化作用
冬凌草甲素不仅具有抗肿瘤作用，而且进一步的研究证明它可清除氧自由基(O2-)和羟自由基(·OH)，提示冬凌草甲素具有抗氧化作用。
冬凌草甲素诱导U937细胞凋亡及增强吞噬凋亡小体作用研究结论：
1.抗肿瘤作用
实验结果表明，冬凌草甲素对U937细胞有明显的细胞毒活性，抑制细胞生长呈明显的时间和剂量依赖性。形态学方法、核荧光染色及DNA片段化分析实验证实了冬凌草甲素诱导U937细胞死亡机制为诱导细胞凋亡。
, 百拇医药
2.其他作用
抗菌作用被誉为“中药里的盘尼西林”。
抗突变作用。
抗氧化作用。
镇痛作用。
周光飚博士
中科院广州生物医药与健康研究院肿瘤分子靶向疗法研究室(主任)、上海血液学研究所
我们通过研究冬凌草甲素的抗白血病作用，得出如下结论：冬凌草甲素有明确的抑制肿瘤细胞生长、增殖并诱导其凋亡的活性；冬凌草甲素可靶向作用于AML1-ETO融合蛋白，使其发生降解；对小鼠白血病模型，冬凌草甲素具有明确的治疗作用，且其毒副作用较轻。课题组的只要研究人员来自上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室及中科院广州生物医药与健康研究院，主要研究人员包括周光飚、亢卉、王兰、高丽、陈赛娟、王振义、陈竺等。
, 百拇医药
王瑞林 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤中心
经376例临床疗效研究证明，冬凌草粗制剂(不包括冬凌草甲素的临床结果)对食管癌、胃底贲门癌、原发性肝癌、胰腺癌、乳腺癌及膀胱癌等均有一定客观疗效。
冬凌草的疗效特点
基础与临床研究证明有抗肿瘤作用，而与化疗药物相比，缓解率(CR+PR)较低，但临床受益率(CR+PR+MR+SD)较高，不良反应较微，可长期应用，生存时间较长，尤其适合治疗食管上皮重度增生及早期食管癌。
冬凌草的化放疗增敏作用
临床证明冬凌草甲素(orldonin)注射剂的疗效高于粗制剂。Orldonin为CCNSA，但对周期中细胞作用更强。由于可阻止细胞有丝分裂，是C2+M期细胞堆积，引起部分同步化，与G2、M期敏感药物及放疗合用可产生同步化增敏作用，并已得到临床证实。, 百拇医药
由于冬凌草提取物具有抗菌和抗癌作用，因此，其相应地具有抗菌和抗癌两大类产品的开发利用价值。
因此，冬凌草制剂作为咽喉炎的特效药物具有广阔的市场前景。我国医药经济学家认为，国内OTC类清热解毒药市场总规模高达1000亿元人民币，可以认为，作为中药抗感染药后来者的冬凌草未来市场令人乐观。
其次是冬凌草最大潜在开发价值在于其抗肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的作用。因而，尽快开发冬凌草抗癌药的新用途，使之成为继紫杉醇之后又一种抗癌新药，已成为国内医药科技界的重要新课题。
我国具有丰富的冬凌草药材资源，有专家认为，如果冬凌草的开发进入规模，今后冬凌草甲素有望成为新的出口畅销产品。
综上所述，冬凌草有望成为新型植物抗感染药兼抗癌药，制剂的多样性将使其超越紫杉醇成为国内外天然药物的后来居上者。
, http://www.100md.com
对冬凌草的深度认知，引领我们进入中草药的神奇殿堂，而济世药业经多年研究开发的冬凌草类中成药、植物药家族，也在我们面前展现了一幅真切的中药现代化的广阔前景。济世药业慧眼识宝，立足冬凌草，为世人奉献出了国药准字的系列产品，但是，他们并不为全国独家生产之地位而故步自封，而是在传统中药炮制的基础上，吸收现代先进科学技术，坚持严格的质量管理，不断开拓进取，推陈出新，走出了一条储备一代、研究一代、开发一代的持续创新发展的道路，延续了冬凌草的不朽传说，演绎了中药现代化的典范版本。
冬凌草简介
1.冬凌草的发现
冬凌草在济源民间用以治疗“噎症”(食管癌)已有几十年的历史。据《济源县医药志》记载，该种草挂着冰霜，薄如蝉翼，遇阳光而不化，遇风沙而不落，当地称为“仙草”。
上个世纪70年代，全国药材大普查，河南省医学科学研究所张覃沐教授在济源首先发现冬凌草后，会同中科院昆明植物研究所孙汉董教授，河南中医学院，河南医科大学，河南生物研究所等科研单位进行了多学科的研究。
, 百拇医药
1977年，冬凌草被收入《中华人民共和国药典》，并编入《全国中草药汇编》。
2.冬凌草的性状及药用价值
冬凌草系唇形科香茶菜属植物Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara
又称Isodon rubescens (Hemsl.) C.Y. Wu et Hsuan，学名碎米亚，它在冬季早晨，气温降至0℃以下时，其内含物与地面水蒸气在茎上凝结成如纸的冰片，卷曲成各种图案，远看像花絮一样，素雅可观，我国药植物学家为了确切地表示它的这一特点，故又名冰凌草、冰凌花、冻凌草。1972年，河南省医科所在济源县发现了冬凌草，在此之前，《本草纲目》中没有记载。此后，中国科学院昆明植物研究所等单位对其进行了大量的科学研究，冬凌草干燥的地上部分曾收载于《中国药典》1977年版一部。1991年我国卫生部批准将其干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药材标准。冬凌草主要分布于我国黄河流域及其以南广大地区。主产于河南济源县、信阳县、山西太行山鹤壁地区、陕西太白山区、四川南川县、贵州施秉县、习水县、遵义地区凤岗县。冬凌草味甘苦，性微寒，具有清热解表、消炎止痛、健胃活血、增强免疫及抗肿瘤等作用。冬凌草含有单萜、倍半萜、二萜、三萜等一系列萜类成分。冬凌草甲素是从冬凌草中提取出的一种有效成分，其化学结构为二萜类，具有多种药理作用。
, http://www.100md.com
冬凌草的科学研究进展
孙汉董院士 中科院昆明植物研究所，著名植物化学家
一、关于冬凌草的拉丁名
香茶菜属植物曾先后用过四个属名：Plectranthus,Amethystanthus,Rabdosia和Isodon。日本植物学家原宽先生(Hara)根据植物命名优先率的规定，于1985年将Rabdosia的名字改为了Isodon(Bentham)Schrader
ex Spach(1840)；Kudo(1929)，Hara(1949和1985)。1988年我国植物学家李锡文教授(His-wen
Li)亦同意用Isodon属名，他同时作了许多种的归并与组合：Taxonomic
, 百拇医药
Review of Isodon (Labiatae),Journal of the Arnold
Arboretum,69(4),289-400,1988。
二、冬凌草的有效成分分析
一般来讲，黄河以北的冬凌草都含有冬凌草甲素和乙素，主要为7,20环氧型对映-贝壳杉烷类二萜化合物及其衍生物，将其作为药用资源是合适的；而黄河以南产的冬凌草的成分，则变化很大，有些冬凌草中甚至完全是C-20未氧化的对映-贝壳杉烷类二萜化合物，不含有冬凌草甲素，故在将其作为冬凌草药用资源时要慎重。
三、冬凌草甲素的抗癌活性及其作用机制的研究
1.诱导细胞凋亡
Orid 可抑制TNF-a / TPA对NF- B的激活作用。因此阻止NF- B在肿瘤细胞中的抗凋亡作用。orid抑制NF-kB的转录，并对其下游靶点比如COX-2及iNOs的表达具有良好的抑制活性。冬凌草甲素可以影响NF-kB从胞浆到细胞核中的定位转移，但却不引起其抑制结合蛋白IкB-α的磷酸化和降解。化合物作用于NF-kB
, 百拇医药
的p65和p50亚单位上位点而非DNA结合位点。
对细胞凋亡信号通路的影响：诱导细胞色素c的释放，激活caspase介导的细胞凋亡途径；阻断抗凋亡通路AKT，影响ERK、p38 MAPK /JNK 信号通路；通过阻断EGFR 和其下游Ras/Raf/ERK
信号通路而诱导细胞凋亡；下调 Bcl-2、 Bcl-XL表达,并上调 Bax、Bid表达；下调抗凋亡蛋白IAP的表达。
2.抗血管生成作用
抑制酪氨酸激酶活性，降低血管表皮生长因子受体 (EGFR)及其磷酸化蛋白的表达。
3.对端粒酶活性的影响
下调K562细胞的端粒酶活性；抑制肝癌细胞BEL-7402的端粒酶hTERT
, 百拇医药
mRNA的表达水平，明显降低端粒酶活性。
4.细胞周期特异性
在表达野生型p53的LNCaP细胞中引起G1期阻滞，在表达突变型p53的DU-145细胞中则引起的是G2/M期阻滞。
5.抑制DNA、RNA和蛋白质合成，且对DNA合成的抑制早于对RNA合成的抑制。
6.免疫促进作用
Orid可以协同清除肿瘤凋亡细胞，同时促进患者的免疫功能，即激活巨噬细胞抗肿瘤免疫效应。orid增强U937细胞对凋亡小体的吞噬作用，其吞噬机制是通过激活PTK和PKC激酶，导致下游ERK途径活化，从而增强吞噬过程。
7.与其他抗癌药物的协同作用
, 百拇医药
与顺铂联用，使顺铂的细胞毒活性增强，可减少顺铂的临床使用剂量；与博莱霉素联用，在体外协同杀伤肿瘤细胞，体内实验表现协同抑制肿瘤细胞的DNA合成；同时对骨髓细胞增殖无明显抑制作用。
8.抗氧化作用
冬凌草甲素不仅具有抗肿瘤作用，而且进一步的研究证明它可清除氧自由基(O2-)和羟自由基(·OH)，提示冬凌草甲素具有抗氧化作用。
冬凌草甲素诱导U937细胞凋亡及增强吞噬凋亡小体作用研究结论：
1.抗肿瘤作用
实验结果表明，冬凌草甲素对U937细胞有明显的细胞毒活性，抑制细胞生长呈明显的时间和剂量依赖性。形态学方法、核荧光染色及DNA片段化分析实验证实了冬凌草甲素诱导U937细胞死亡机制为诱导细胞凋亡。
, 百拇医药
2.其他作用
抗菌作用被誉为“中药里的盘尼西林”。
抗突变作用。
抗氧化作用。
镇痛作用。
周光飚博士
中科院广州生物医药与健康研究院肿瘤分子靶向疗法研究室(主任)、上海血液学研究所
我们通过研究冬凌草甲素的抗白血病作用，得出如下结论：冬凌草甲素有明确的抑制肿瘤细胞生长、增殖并诱导其凋亡的活性；冬凌草甲素可靶向作用于AML1-ETO融合蛋白，使其发生降解；对小鼠白血病模型，冬凌草甲素具有明确的治疗作用，且其毒副作用较轻。课题组的只要研究人员来自上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室及中科院广州生物医药与健康研究院，主要研究人员包括周光飚、亢卉、王兰、高丽、陈赛娟、王振义、陈竺等。
, 百拇医药
王瑞林 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤中心
经376例临床疗效研究证明，冬凌草粗制剂(不包括冬凌草甲素的临床结果)对食管癌、胃底贲门癌、原发性肝癌、胰腺癌、乳腺癌及膀胱癌等均有一定客观疗效。
冬凌草的疗效特点
基础与临床研究证明有抗肿瘤作用，而与化疗药物相比，缓解率(CR+PR)较低，但临床受益率(CR+PR+MR+SD)较高，不良反应较微，可长期应用，生存时间较长，尤其适合治疗食管上皮重度增生及早期食管癌。
冬凌草的化放疗增敏作用
临床证明冬凌草甲素(orldonin)注射剂的疗效高于粗制剂。Orldonin为CCNSA，但对周期中细胞作用更强。由于可阻止细胞有丝分裂，是C2+M期细胞堆积，引起部分同步化，与G2、M期敏感药物及放疗合用可产生同步化增敏作用，并已得到临床证实。, 百拇医药