慢性乙肝疾病进展的评价指标及治疗策略
2007年3月13日慢性乙肝“海外专家巡讲”会议在北京举行,同时通过电视卫星向西安、沈阳、哈尔滨、天津、乌鲁木齐、郑州、大连、石家庄等城市直播。加拿大多伦多大学Morris Sherman教授介绍了乙肝治疗的最新进展和动向。
如何评价
Sherman教授在报告中首先评价了ALT、HBV DNA及HBeAg在乙肝疾病进展中的预测价值。
ALT 一直以来,ALT是常用的评价肝病进展的指标之一。但越来越多的研究表明,ALT正常的肝病患者并不一定没有进展。Lai等对ALT正常伴高病毒载量的患者进行了肝组织学活检。结果显示,在此类患者中,24%肝活检显示纤维化分期在2期以上。Chen等进行的长期随访研究表明,同未感染HBV者相比,HBeAg阳性、ALT正常的慢性乙肝患者发生肝细胞癌(HCC)的相对危险可达60倍以上,说明ALT水平并不是疾病进展的强有力预测因素。
, 百拇医药
HBV DNA 随着对病毒学研究的深入,目前认识到,HBV DNA是评价临床转归的重要指标。对慢性乙肝患者进行的长期随访研究(海门队列研究和REVEAL研究)均表明,基线HBV DNA水平与肝硬化、HCC以及慢性肝病所致死亡显著相关。此外,HBV DNA也可作为抗病毒治疗疗效的评价指标。一项纳入26项前瞻性研究的荟萃分析结果显示,HBV DNA水平与反映疾病活动性的组织学、生化学和血清学指标显著相关,治疗导致的HBV DNA下降幅度可代表组织学用于评估疗效和疾病活动性。
HBeAg 将HBeAg作为终点指标最初来自于欧洲患者的治疗经验,其中大部分为基因型A。也来自于欧洲应用干扰素的经验,也是以基因型A患者为主。但实际上,在欧洲,HBeAg阴性慢性乙肝患者占很大比例(90%以上),亚洲这一比例占40%。HBeAg阴性慢性乙肝往往伴随肝脏疾病进展,肝硬化和HCC发生率较高。在Yang等进行的长期随访研究中,即使患者发生了HBeAg血清转换,仍有发生HCC的危险(与HBsAg和HBeAg均阴性的患者相比,RR为9.6)。
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在乙肝自然史中,可以出现HBeAg自发血清转换,但只有在早期发生HBeAg血清转换,疾病进展和HCC的发生危险才会降低。治疗所致的HBeAg血清转换率最高为35%~40%,干扰素和核苷类似物治疗后最有可能发生血清转换的患者,也就是最有可能发生自发血清转换的患者,只不过治疗可使自发血清转换提前3~5年,但治疗>5年并未增加抗-HBe阳性患者的总数。Niederau等的一项研究曾表明,HBeAg阳性慢性乙肝患者接受干扰素治疗后HBeAg消失者生存率显著高于HBeAg未消失者,但该研究对象主要是白种人基因型A的慢性乙肝患者。Yuen等进行的干扰素治疗亚洲人/幼童时期感染慢性乙肝患者的长期随访研究表明,5~6年后干扰素组与对照组HBeAg血清转换率基本一致。
如何治疗
研究表明,持续抑制HBV DNA可延缓乙肝患者疾病进展,降低HCC的发生危险。因此应最大限度地持续抑制病毒复制,抑制病毒载量至小于104拷贝/毫升以防止疾病进展,使病毒载量达到不可测水平则可以防止核苷类药物耐药的发生。
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ETV治疗慢性乙肝的Ⅲ期临床研究48周结果表明,ETV组获得组织学改善、HBV DNA<300拷贝/毫升、HBV DNA降低幅度及ALT复常的患者比例均显著高于LVD组。目前已获得ETV治疗核苷初治HBeAg阳性乙肝患者3年数据。结果显示,第3年治疗结束时,与48周和96周结果相比,达到HBV DNA不可测水平的患者比例逐年增高,144周时达到90%,ALT复常率也呈相同增高趋势,第3年时达80%(图1)。3年累计应答情况显示,82%(292/354例)的患者达到HBV DNA<300 拷贝/毫升,90%(319/354例)患者ALT复常,49%(173/354例)的患者HBeAg消失,39%(138/354例)的患者发生HBeAg血清转换。ETV治疗核苷初治HBeAg阴性患者及LVD失效HBeAg阳性患者的96周数据显示,达到HBV DNA<300 拷贝/毫升、ALT复常的患者比例较治疗48周进一步升高,HBeAg阳性患者的血清转换率也有所升高。
将ETV与其他抗病毒治疗药物进行非头对头比较显示,在HBeAg阳性患者中,ETV治疗48周取得的HBV DNA达不可测(<400拷贝/毫升)的患者比例及HBV DNA降低幅度均较其他药物有优势。耐药监测显示,ETV治疗3年耐药发生率低,初治患者中仅2例发生ETV耐药突变导致的病毒学反弹,LVD失效患者中29例发生恩替卡韦耐药突变导致的病毒学反弹,但无1例生化学失败。
小结
● HBV DNA是判断是否需要治疗的最合适的指标;
●ALT正常不能作为患者不治疗的依据;
●治疗的目的是降低HBV DNA至不可测水平,如果HBV DNA不能达到不可测水平,也应该低于104拷贝/毫升,低于103拷贝/毫升更好;
●恩替卡韦是目前最强效的口服抗病毒药物,治疗核苷初治患者耐药发生率最低,应作为一线治疗药物使用;
●恩替卡韦也可用于治疗拉米夫定耐药患者。, 百拇医药
如何评价
Sherman教授在报告中首先评价了ALT、HBV DNA及HBeAg在乙肝疾病进展中的预测价值。
ALT 一直以来,ALT是常用的评价肝病进展的指标之一。但越来越多的研究表明,ALT正常的肝病患者并不一定没有进展。Lai等对ALT正常伴高病毒载量的患者进行了肝组织学活检。结果显示,在此类患者中,24%肝活检显示纤维化分期在2期以上。Chen等进行的长期随访研究表明,同未感染HBV者相比,HBeAg阳性、ALT正常的慢性乙肝患者发生肝细胞癌(HCC)的相对危险可达60倍以上,说明ALT水平并不是疾病进展的强有力预测因素。
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HBV DNA 随着对病毒学研究的深入,目前认识到,HBV DNA是评价临床转归的重要指标。对慢性乙肝患者进行的长期随访研究(海门队列研究和REVEAL研究)均表明,基线HBV DNA水平与肝硬化、HCC以及慢性肝病所致死亡显著相关。此外,HBV DNA也可作为抗病毒治疗疗效的评价指标。一项纳入26项前瞻性研究的荟萃分析结果显示,HBV DNA水平与反映疾病活动性的组织学、生化学和血清学指标显著相关,治疗导致的HBV DNA下降幅度可代表组织学用于评估疗效和疾病活动性。
HBeAg 将HBeAg作为终点指标最初来自于欧洲患者的治疗经验,其中大部分为基因型A。也来自于欧洲应用干扰素的经验,也是以基因型A患者为主。但实际上,在欧洲,HBeAg阴性慢性乙肝患者占很大比例(90%以上),亚洲这一比例占40%。HBeAg阴性慢性乙肝往往伴随肝脏疾病进展,肝硬化和HCC发生率较高。在Yang等进行的长期随访研究中,即使患者发生了HBeAg血清转换,仍有发生HCC的危险(与HBsAg和HBeAg均阴性的患者相比,RR为9.6)。
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在乙肝自然史中,可以出现HBeAg自发血清转换,但只有在早期发生HBeAg血清转换,疾病进展和HCC的发生危险才会降低。治疗所致的HBeAg血清转换率最高为35%~40%,干扰素和核苷类似物治疗后最有可能发生血清转换的患者,也就是最有可能发生自发血清转换的患者,只不过治疗可使自发血清转换提前3~5年,但治疗>5年并未增加抗-HBe阳性患者的总数。Niederau等的一项研究曾表明,HBeAg阳性慢性乙肝患者接受干扰素治疗后HBeAg消失者生存率显著高于HBeAg未消失者,但该研究对象主要是白种人基因型A的慢性乙肝患者。Yuen等进行的干扰素治疗亚洲人/幼童时期感染慢性乙肝患者的长期随访研究表明,5~6年后干扰素组与对照组HBeAg血清转换率基本一致。
如何治疗
研究表明,持续抑制HBV DNA可延缓乙肝患者疾病进展,降低HCC的发生危险。因此应最大限度地持续抑制病毒复制,抑制病毒载量至小于104拷贝/毫升以防止疾病进展,使病毒载量达到不可测水平则可以防止核苷类药物耐药的发生。
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ETV治疗慢性乙肝的Ⅲ期临床研究48周结果表明,ETV组获得组织学改善、HBV DNA<300拷贝/毫升、HBV DNA降低幅度及ALT复常的患者比例均显著高于LVD组。目前已获得ETV治疗核苷初治HBeAg阳性乙肝患者3年数据。结果显示,第3年治疗结束时,与48周和96周结果相比,达到HBV DNA不可测水平的患者比例逐年增高,144周时达到90%,ALT复常率也呈相同增高趋势,第3年时达80%(图1)。3年累计应答情况显示,82%(292/354例)的患者达到HBV DNA<300 拷贝/毫升,90%(319/354例)患者ALT复常,49%(173/354例)的患者HBeAg消失,39%(138/354例)的患者发生HBeAg血清转换。ETV治疗核苷初治HBeAg阴性患者及LVD失效HBeAg阳性患者的96周数据显示,达到HBV DNA<300 拷贝/毫升、ALT复常的患者比例较治疗48周进一步升高,HBeAg阳性患者的血清转换率也有所升高。
将ETV与其他抗病毒治疗药物进行非头对头比较显示,在HBeAg阳性患者中,ETV治疗48周取得的HBV DNA达不可测(<400拷贝/毫升)的患者比例及HBV DNA降低幅度均较其他药物有优势。耐药监测显示,ETV治疗3年耐药发生率低,初治患者中仅2例发生ETV耐药突变导致的病毒学反弹,LVD失效患者中29例发生恩替卡韦耐药突变导致的病毒学反弹,但无1例生化学失败。
小结
● HBV DNA是判断是否需要治疗的最合适的指标;
●ALT正常不能作为患者不治疗的依据;
●治疗的目的是降低HBV DNA至不可测水平,如果HBV DNA不能达到不可测水平,也应该低于104拷贝/毫升,低于103拷贝/毫升更好;
●恩替卡韦是目前最强效的口服抗病毒药物,治疗核苷初治患者耐药发生率最低,应作为一线治疗药物使用;
●恩替卡韦也可用于治疗拉米夫定耐药患者。, 百拇医药