蛋白尿:肾脏事件与心血管事件的重要危险因素
临床上将蛋白尿分为微量蛋白尿(20~200 μg/min)、大量蛋白尿(>200 μg/min)。微量白蛋白尿的尿常规试纸条检测蛋白为阴性,此种情况多发生在糖尿病肾病。蛋白尿是肾脏和心血管疾病的独立危险因素,蛋白尿的降低与肾脏和心血管事件风险减少息息相关。
一、蛋白尿与肾病及心血管疾病相关性的病理生理基础
首先,从肾脏疾病事件链角度讲,高血压、糖尿病这些危险因素可导致内皮功能障碍,血管通透性增加,患者可出现微量蛋白尿、大量蛋白尿、肾性蛋白尿,最终导致终末期肾病甚至死亡。蛋白尿与心血管风险的病理生理联系还不清楚,但可能是由一氧化氮平衡受损、局部介质活化和RAAS系统活性增加的内皮功能紊乱造成的。
血管紧张素Ⅱ在肾脏疾病事件链中起到重要作用,这种作用既包括压力依赖性作用,也包括非压力依赖性作用。 压力依赖性途径是指血管紧张素Ⅱ可使血压升高,引起肾小球内压升高,进而启动肾脏疾病事件链;非压力依赖性途径即血管紧张素Ⅱ促使生成细胞因子和细胞外基质,后者直接损伤肾脏,启动肾脏疾病事件链。其具体机制包括:肾小球内压升高、 肾小球和小管细胞肥大、蛋白尿增多、成纤维和髓袢细胞增生、胶原和细胞外基质蛋白增加(图1)。肾小球损伤后,肾小球对大分子的渗透性增加,近端肾小管对蛋白过度重吸收,进而蛋白降解产物在细胞内蓄积,激活基因而分泌化学因子和细胞因子,导致成纤维细胞和细胞外基质增生,从而发生纤维化和肾萎缩。研究表明,尿白蛋白排泄率越高,其肾小球滤过率(GFR)下降速度越快。
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内皮细胞对心血管和肾脏损伤也起到至关重要的作用,内皮细胞功能紊乱的表达可导致内皮依赖的血管舒张受损,导致血管舒张功能降低;内皮素增加,导致血管收缩功能增加;白蛋白经毛细血管的逃逸增加,导致渗透性升高;血管性血友病因子增加,导致凝血酶原活性增加;纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)升高,导致纤溶酶原活性下降;E-选择素和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)增加,导致白细胞黏附和渗透;细胞间黏附分子-1(ICAM-1)增高,诱发炎症;纤维结合素和Ⅳ型胶原碎片增加,进而改变基质合成。
糖尿病也是肾病和心血管疾病的主要危险因素,25%~40%的糖尿病患者在患病后的20~25年间进展为糖尿病肾病,其中30%达到终末期肾病阶段。高血糖导致血浆白蛋白糖基化,形成晚期糖基化终末产物(AGEs)。AGEs使肾小球基底膜(GBM)成分交联增多,导致GBM增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失,而产生蛋白尿。血管紧张素的释放可导致肾入球小动脉的扩张和出球小动脉的收缩,故肾小球内压力增加,导致肾脏损害。
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二、研究证实,蛋白尿既是肾脏损害的指标,也是心血管损害的重要标志
蛋白尿是慢性肾病重要的临床表现和预后指标之一,同时又是肾损伤机制的参与因素。蛋白尿同时是心血管损害的重要标志。有研究将正常蛋白尿和微量蛋白尿的临床健康受试者的24小时血压变动情况进行比较,发现伴有微量蛋白尿的临床健康受试者收缩压、舒张压显著高于正常蛋白尿组。微量蛋白尿在高血压中是常见的,高血压患者微量蛋白尿的患病率平均为19.8%,并且与靶器官损害和心血管并发症的发生率相关。
Pontremoli的研究将患者分为三组:正常血压不伴有蛋白尿组、高血压不伴有蛋白尿组和高血压伴有蛋白尿组,对这三组患者的左心室重量指数和颈动脉内膜—中层厚度(IMT)进行比较。结果表明,伴有蛋白尿的高血压患者左心室重量指数和颈动脉IMT显著高于其他两组,即微量蛋白尿和左心室和颈动脉肥大相关。
HOPE研究比较了血清肌酐>124 μmol/L的肾功能不全患者、伴有微量蛋白尿的患者以及同时伴有肾功能不全和微量蛋白尿的患者主要终点(心血管事件死亡、心肌梗死、卒中)事件的风险比(HR)。结果表明,肾功能不全和微量蛋白尿均可导致主要终点事件的发生,从而导致心血管事件生存率的降低。
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哥本哈根心脏研究纳入1734例伴微量蛋白尿和正常蛋白尿的高血压患者,计时收集了他们的整夜尿样本。结果发现,尿中白蛋白排泄率达到5 μg/min的受试者冠心病和死亡的发生风险显著增加,尿白蛋白排泄率大于≥4.8 μg/min的患者累积死亡率显著高于<4.8 μg/min的患者。
三、ARB类药物降低蛋白尿的量效关系
不同ARB均有降低蛋白尿的作用,不同药物有不同的量效曲线。
在RENAAL研究中,氯沙坦组较安慰剂组尿蛋白的排泄量显著降低(P=0.0001),总体降低35%。氯沙坦的日平均用量50~100 mg/d,但其中71%的患者应用剂量为100 mg/d。
IRMA-2研究显示,高血压患者分别服用安慰剂,厄贝沙坦150 mg、300 mg,随访2年。在研究结束时厄贝沙坦150 mg组(初始降压剂量)蛋白尿下降6%,与安慰剂组无统计学差异,300 mg组蛋白尿下降46%,较安慰剂组有统计学意义。
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缬沙坦40 mg/d具有降低尿蛋白的作用,其剂量仅为降压初始剂量的一半。MARVAL研究结果显示,缬沙坦80 mg的降压剂量与氨氯地平相比,显著降低尿蛋白排泄率(AER)44%,且该效应独立于降压效应之外(图2),美国糖尿病学会更是将ARB 列为2型糖尿病合并微量蛋白尿患者的首选用药。
去年在美国AHA年会上公布了DROP 研究,该研究在MARVAL试验的基础上,预证实缬沙坦的降低蛋白尿作用是否具有剂量依赖性,更大剂量的缬沙坦是否可更显著地降低微量蛋白尿,有更大的肾脏保护效应。391例患者参与这项大规模长期研究,考察不同剂量缬沙坦对尿蛋白排泄的影响,这是首次进行的640 mg大剂量缬沙坦研究。该试验是多中心、随机、双盲、平行组设计,入选患者尿蛋白排泄率(UAER) 20~700 g/min、高血压合并2型糖尿病,入组后随机分为缬沙坦160 mg组(130例)、320 mg组(130例)和640 mg组(131例),所有患者最初4周均应用缬沙坦160 mg,4周后第一组保持160 mg的剂量,其余两组增加剂量到320 mg和640 mg,共治疗30周。结果显示,各组间第4周时UAER的降低程度没有显著差异,但第16周时320 mg组和640 mg组UAER 降低程度显著高于160 mg组(P均=0.03),相关分析显示,BP降低水平与UAER 不相关,30周时160 mg组、320 mg组及640 mg组UAER分别下降25%,57%,66%(图3)。640 mg组UAER 恢复正常的比例是160 mg组的2倍(24%对12%,P<0.01),640 mg组头晕和头痛发生率更高,除此外耐受性良好,没有其他增加剂量相关的不良事件,包括低血压和高钾。首席研究者哈佛医学院Norman Hollenberg 博士认为,该研究“发现大剂量代文比低剂量更多地降低了尿微量白蛋白”。该研究表明,在合并2型糖尿病的高血压患者中,大剂量缬沙坦比常规剂量160 mg能更显著地降低UAER,且具有良好的耐受性;UAER的降低独立于降压效应之外,因此2型糖尿病患者肾功能保护需要更大剂量的ARB。肾功能减退的高血压患者的治疗重点一是严格控制血压,另一点即为降低微量蛋白尿,使其尽可能低或恢复正常,在这方面大剂量代文的作用可能超过普通剂量。缬沙坦降蛋白尿的作用具有很宽的剂量范围,且具有剂量依赖性。
综上所述,蛋白尿是肾脏与心血管损害的重要参与因素,降低蛋白尿可以改善肾脏的预后同时也可能带来心血管事件的减少。不同ARB类药物具有不同的降低蛋白尿的剂量及不同的量效曲线。, 百拇医药
一、蛋白尿与肾病及心血管疾病相关性的病理生理基础
首先,从肾脏疾病事件链角度讲,高血压、糖尿病这些危险因素可导致内皮功能障碍,血管通透性增加,患者可出现微量蛋白尿、大量蛋白尿、肾性蛋白尿,最终导致终末期肾病甚至死亡。蛋白尿与心血管风险的病理生理联系还不清楚,但可能是由一氧化氮平衡受损、局部介质活化和RAAS系统活性增加的内皮功能紊乱造成的。
血管紧张素Ⅱ在肾脏疾病事件链中起到重要作用,这种作用既包括压力依赖性作用,也包括非压力依赖性作用。 压力依赖性途径是指血管紧张素Ⅱ可使血压升高,引起肾小球内压升高,进而启动肾脏疾病事件链;非压力依赖性途径即血管紧张素Ⅱ促使生成细胞因子和细胞外基质,后者直接损伤肾脏,启动肾脏疾病事件链。其具体机制包括:肾小球内压升高、 肾小球和小管细胞肥大、蛋白尿增多、成纤维和髓袢细胞增生、胶原和细胞外基质蛋白增加(图1)。肾小球损伤后,肾小球对大分子的渗透性增加,近端肾小管对蛋白过度重吸收,进而蛋白降解产物在细胞内蓄积,激活基因而分泌化学因子和细胞因子,导致成纤维细胞和细胞外基质增生,从而发生纤维化和肾萎缩。研究表明,尿白蛋白排泄率越高,其肾小球滤过率(GFR)下降速度越快。
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内皮细胞对心血管和肾脏损伤也起到至关重要的作用,内皮细胞功能紊乱的表达可导致内皮依赖的血管舒张受损,导致血管舒张功能降低;内皮素增加,导致血管收缩功能增加;白蛋白经毛细血管的逃逸增加,导致渗透性升高;血管性血友病因子增加,导致凝血酶原活性增加;纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)升高,导致纤溶酶原活性下降;E-选择素和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)增加,导致白细胞黏附和渗透;细胞间黏附分子-1(ICAM-1)增高,诱发炎症;纤维结合素和Ⅳ型胶原碎片增加,进而改变基质合成。
糖尿病也是肾病和心血管疾病的主要危险因素,25%~40%的糖尿病患者在患病后的20~25年间进展为糖尿病肾病,其中30%达到终末期肾病阶段。高血糖导致血浆白蛋白糖基化,形成晚期糖基化终末产物(AGEs)。AGEs使肾小球基底膜(GBM)成分交联增多,导致GBM增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失,而产生蛋白尿。血管紧张素的释放可导致肾入球小动脉的扩张和出球小动脉的收缩,故肾小球内压力增加,导致肾脏损害。
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二、研究证实,蛋白尿既是肾脏损害的指标,也是心血管损害的重要标志
蛋白尿是慢性肾病重要的临床表现和预后指标之一,同时又是肾损伤机制的参与因素。蛋白尿同时是心血管损害的重要标志。有研究将正常蛋白尿和微量蛋白尿的临床健康受试者的24小时血压变动情况进行比较,发现伴有微量蛋白尿的临床健康受试者收缩压、舒张压显著高于正常蛋白尿组。微量蛋白尿在高血压中是常见的,高血压患者微量蛋白尿的患病率平均为19.8%,并且与靶器官损害和心血管并发症的发生率相关。
Pontremoli的研究将患者分为三组:正常血压不伴有蛋白尿组、高血压不伴有蛋白尿组和高血压伴有蛋白尿组,对这三组患者的左心室重量指数和颈动脉内膜—中层厚度(IMT)进行比较。结果表明,伴有蛋白尿的高血压患者左心室重量指数和颈动脉IMT显著高于其他两组,即微量蛋白尿和左心室和颈动脉肥大相关。
HOPE研究比较了血清肌酐>124 μmol/L的肾功能不全患者、伴有微量蛋白尿的患者以及同时伴有肾功能不全和微量蛋白尿的患者主要终点(心血管事件死亡、心肌梗死、卒中)事件的风险比(HR)。结果表明,肾功能不全和微量蛋白尿均可导致主要终点事件的发生,从而导致心血管事件生存率的降低。
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哥本哈根心脏研究纳入1734例伴微量蛋白尿和正常蛋白尿的高血压患者,计时收集了他们的整夜尿样本。结果发现,尿中白蛋白排泄率达到5 μg/min的受试者冠心病和死亡的发生风险显著增加,尿白蛋白排泄率大于≥4.8 μg/min的患者累积死亡率显著高于<4.8 μg/min的患者。
三、ARB类药物降低蛋白尿的量效关系
不同ARB均有降低蛋白尿的作用,不同药物有不同的量效曲线。
在RENAAL研究中,氯沙坦组较安慰剂组尿蛋白的排泄量显著降低(P=0.0001),总体降低35%。氯沙坦的日平均用量50~100 mg/d,但其中71%的患者应用剂量为100 mg/d。
IRMA-2研究显示,高血压患者分别服用安慰剂,厄贝沙坦150 mg、300 mg,随访2年。在研究结束时厄贝沙坦150 mg组(初始降压剂量)蛋白尿下降6%,与安慰剂组无统计学差异,300 mg组蛋白尿下降46%,较安慰剂组有统计学意义。
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缬沙坦40 mg/d具有降低尿蛋白的作用,其剂量仅为降压初始剂量的一半。MARVAL研究结果显示,缬沙坦80 mg的降压剂量与氨氯地平相比,显著降低尿蛋白排泄率(AER)44%,且该效应独立于降压效应之外(图2),美国糖尿病学会更是将ARB 列为2型糖尿病合并微量蛋白尿患者的首选用药。
去年在美国AHA年会上公布了DROP 研究,该研究在MARVAL试验的基础上,预证实缬沙坦的降低蛋白尿作用是否具有剂量依赖性,更大剂量的缬沙坦是否可更显著地降低微量蛋白尿,有更大的肾脏保护效应。391例患者参与这项大规模长期研究,考察不同剂量缬沙坦对尿蛋白排泄的影响,这是首次进行的640 mg大剂量缬沙坦研究。该试验是多中心、随机、双盲、平行组设计,入选患者尿蛋白排泄率(UAER) 20~700 g/min、高血压合并2型糖尿病,入组后随机分为缬沙坦160 mg组(130例)、320 mg组(130例)和640 mg组(131例),所有患者最初4周均应用缬沙坦160 mg,4周后第一组保持160 mg的剂量,其余两组增加剂量到320 mg和640 mg,共治疗30周。结果显示,各组间第4周时UAER的降低程度没有显著差异,但第16周时320 mg组和640 mg组UAER 降低程度显著高于160 mg组(P均=0.03),相关分析显示,BP降低水平与UAER 不相关,30周时160 mg组、320 mg组及640 mg组UAER分别下降25%,57%,66%(图3)。640 mg组UAER 恢复正常的比例是160 mg组的2倍(24%对12%,P<0.01),640 mg组头晕和头痛发生率更高,除此外耐受性良好,没有其他增加剂量相关的不良事件,包括低血压和高钾。首席研究者哈佛医学院Norman Hollenberg 博士认为,该研究“发现大剂量代文比低剂量更多地降低了尿微量白蛋白”。该研究表明,在合并2型糖尿病的高血压患者中,大剂量缬沙坦比常规剂量160 mg能更显著地降低UAER,且具有良好的耐受性;UAER的降低独立于降压效应之外,因此2型糖尿病患者肾功能保护需要更大剂量的ARB。肾功能减退的高血压患者的治疗重点一是严格控制血压,另一点即为降低微量蛋白尿,使其尽可能低或恢复正常,在这方面大剂量代文的作用可能超过普通剂量。缬沙坦降蛋白尿的作用具有很宽的剂量范围,且具有剂量依赖性。
综上所述,蛋白尿是肾脏与心血管损害的重要参与因素,降低蛋白尿可以改善肾脏的预后同时也可能带来心血管事件的减少。不同ARB类药物具有不同的降低蛋白尿的剂量及不同的量效曲线。, 百拇医药