2007 CKD营养治疗新视点高峰论坛报道
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编者按 慢性肾脏病(CKD)是一个全球范围的公共卫生问题,目前我国CKD患者已达5000余万例。营养治疗是CKD治疗中至关重要的环节之一。低蛋白饮食(LPD)加酮酸和必需氨基酸的复合制剂(开同®)已于上世纪70年代末开始用于CKD的患者,30余年的临床实践已充分证实其临床疗效确切,并已成为慢性肾功能不全患者的常规治疗。为了将CKD营养治疗领域百年来积淀的精华和最新进展传递给广大医生,2007年4月,费森尤斯卡比公司在珠海召开了“CKD营养治疗新视点”高峰论坛会议。会议邀请到国内外著名肾病及糖尿病专家就相关热点内容进行了深入探讨。
减少蛋白摄入对CKD患者是否具有保护作用?
法国里昂Edouard Herriot医院 Denis Fouque教授
多数CKD患者最终将会进展为终末期肾病(ESRD)。因此,CKD的治疗目标是尽量延缓病情进展。已有充分的循证医学证据表明,低蛋白饮食(LPD)可保护肾功能,有效延缓CKD进展。
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LPD的肾保护作用机制和证据
减少饮食中不必要的蛋白质可减少尿素生成,降低血清尿素氮水平,减轻肾小球滤过负荷;减少炎症和氧化反应,从而起到减少蛋白尿的作用。
关于LPD的肾保护作用已积累了大量的基础及临床证据。Brenner等在前期动物实验研究中发现,LPD有延缓CKD进展作用。随后,Aparicio首次发现,LPD+酮酸治疗可减少患者蛋白尿,增加血清白蛋白。Gansevoort等进行的研究表明,蛋白质摄入基础值≥1 g/(kg.d)时,蛋白摄入降低与蛋白尿的减少呈正相关。由于蛋白尿是预测CKD进展的一个重要因素,因此蛋白尿减少意味着肾衰进展的延缓。2004年,Kozlowska等的研究发现,LPD在不改变机体脂肪含量的情况下,可降低瘦素和肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症相关因子水平,证明了LPD具有改善CKD慢性炎症状态的作用。
LPD延缓CKD进展的循证医学证据
, 百拇医药
CKD患者减少蛋白摄入可延缓ESRD的Ⅰ级证据包括:MDRD研究提出,LPD具有很强的延缓患者进入肾衰的趋势(P=0.07);以死亡和ESRD为终点的3项荟萃分析结果表明,LPD具有减少死亡和ESRD的作用(P<0.001);另一项荟萃分析发现,LPD每年可减少GFR损失0.5 ml/min(P<0.05)。1999年MDRD研究二次分析发现,在延长随访期后,LPD减少死亡和ESRD的作用达到统计学意义(图1)。
对多项相关研究进行综合评价的Cochrane系统性回顾和荟萃分析显示,LPD具有减少死亡、ESRD及延缓GFR下降的作用。另一项荟萃分析显示,LPD可使GFR每年损失减小0.53 ml/min(P<0.05)。Woscops等的研究显示,每年采用LPD治疗18例患者可预防1例肾衰发生。对MDRD研究的进一步分析发现,对病情较轻患者的9年随访中,肾衰发生推迟12个月,病情较重患者的4年随访中,可肾衰发生推迟8个月,结合降压和LPD,则可肾衰发生推迟32个月。
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总结
充分证据表明,LPD可有效减少肾脏死亡,显著延缓患者进入透析的时间,节约医疗花费,是对目前肾脏保护策略的重要补充。在CKD治疗中,LPD的作用尚未充分发挥,未来工作的重点是如何在临床工作中更好地施行营养治疗。
低蛋白+开同对CKD患者代谢异常纠正的重要意义
复旦大学华山医院 林善锬教授
CKD可造成很多不良结局,其中营养不良对预后具有决定性影响。GFR<35 ml/min的CKD 患者有45%~64%发生不同程度的营养不良,而ESRD患者中有9.6%死于严重营养不良。
CKD患者发生营养不良的原因
代谢性酸中毒
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代谢性酸中毒在肾脏病患者中极为常见,85%GFR下降25%的患者血HCO3—明显下降。代谢性酸中毒通过减少肌肉蛋白合成而增加分解造成蛋白质—能量营养不良(PEM)。一项研究表明,纠正CKD患者代谢性酸中毒可改善其营养状态。代谢性酸中毒对蛋白质代谢的影响主要是通过阻碍胰岛素信号传导实现的。另有研究提示,代谢性酸中毒影响蛋白质代谢的另一途径是造成肝脏白蛋白合成障碍。
对蛋白质合成激素的抵抗
除胰岛素外,调节蛋白合成的另一种重要激素是生长激素。生长激素与受体结合后,启动信号蛋白STAT5等磷酸化,进而使肌肉蛋白合成。慢性肾衰竭时STAT5磷酸化减少,故对促进蛋白质合成激素的抵抗是造成CKD营养不良的又一大原因。
下视丘瘦素与促黑素代谢障碍与营养不良
下视丘弓形核表面的几种受体通过感受机体某些重要激素水平的变化,启动相关代谢调控机制来决定全身代谢状况,其中的瘦素系统在CKD蛋白质营养调节中具有重要作用。在CKD患者特别是ESRD患者中,瘦素水平升高,且与很多趋炎性因子水平平行。一项动物实验表明,在尿毒症时循环中过高的细胞因子(瘦素)水平,通过作用于中枢促黑素系统而导致营养不良。 CKD患者体内多种趋炎性因子水平的升高对瘦素表达有促进作用,如IL-1可刺激瘦素受体基因表达, 注射TNF后可使血清瘦素水平明显上升。
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趋炎性因子与营养不良
发生肾脏病时体内多种趋炎性因子水平升高,处于慢性炎症状态。慢性炎症状态及异常脂血症等因素可造成过多反应性氧化产物(ROS),通过刺激JNK、 IKK信号蛋白导致趋炎症基因表达过多,削弱了胰岛素的作用,进一步促成营养不良。
LPD+开同可纠正各种代谢障碍,
改善营养不良状况
LPD+开同是改善CKD患者营养不良状况的有力举措,可显著改善精神、体力、食欲、皮肤瘙痒、骨痛等多方面症状。这一疗法对中枢神经系统、瘦素、α-促黑色素细胞激素(α-MSH)受体等可导致营养不良的因素都有调节作用。
LPD+开同对体质指数(BMI)的影响
研究表明,低蛋白饮食+开同可使BMI趋向正常。BMI过高与肥胖、胰岛素抵抗有关,因此这种疗法可能对脂质代谢有一定的改善作用。
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LPD+开同可纠正酸中毒
Aparicio等分别进行的研究表明,低蛋白饮食辅以开同可增加血HCO3-浓度,从而纠正酸中毒。
LPD+开同可增加胰岛素清除率
Gin等的研究发现,极低蛋白饮食0.3 g/(kg.d)+开同和碳酸钙治疗3个月后,可升高胰岛素清除率,改善胰岛素抵抗,对蛋白质代谢具有很大益处。此外,在老年肥胖患者中应用LPD+开同治疗,可降低CRP和转化生长因子β1(TGF-β1)水平,提示该疗法对CKD炎症机制导致的营养不良有改善作用。
小结
大量的基础理论和临床试验证据表明,LPD+开同恰如一把万能钥匙,从根本上改善CKD患者的营养状况,延缓病情进展,并改善预后。
, 百拇医药 透析患者的营养治疗
中山大学附属第一医院 余学清教授
上海长征医院 梅长林教授
上海第一人民医院 袁伟杰教授
上海华山医院 陈靖副教授
透析患者的营养不良状况
PEM是维持透析患者的常见并发症,与死亡率显著相关。血液透析(HD)患者透析后PEM发生率为23%~73%,腹膜透析(CAPD)患者PEM发生率达20%~40%。导致透析患者营养不良主要有3方面因素:营养物质摄入减低、高分解代谢异常和透析过程中引起的营养物质丢失。解决透析患者营养不良主要有以下方法:保证透析充分、防治感染、个体化饮食治疗和保护残余肾功能(RRF)。
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LPD保护透析患者RRF
透析患者营养状态与RRF相互影响。通过RAS、前列腺素及交感神经系统的参与,营养不良可使GFR和肾血流量下降,RRF下降又将进一步导致HD或CAPD患者营养不良。
LPD+开同改善透析患者营养不良
在HD患者中应用开同治疗营养不良已有近30年历史。多数研究发现,在不限制患者蛋白摄入的基础上补充必需氨基酸可代偿透析丢失的部分,同时显著改善营养状况。既往研究表明,LPD+开同可有效改善HD患者营养不良(图1),亦可改善透析患者的营养状态,且对RRF无负面影响。
LPD+开同调节透析患者钙磷代谢
国外大量研究表明,开同对透析患者钙磷代谢有良好的调节作用。上海华山医院进行的为期2个月研究表明,试验前后,患者营养状况未受影响,血钙浓度无显著变化,但血磷浓度和钙磷乘积显著下降(图2)。短期应用LPD[0.8 g/(kg.d)+开同(12片/日)]是治疗维持性HD患者难治性高磷血症的安全方法,但仍需进一步研究证实。
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总结
LPD+开同在纠正透析患者营养不良、钙磷代谢紊乱和保护RRF方面可能具有一定疗效。2006年国际专家顾问委员会共识建议透析患者:蛋白摄入:HD患者1.2 g/(kg·d),CAPD患者1.0 g/(kg·d);能量摄入:30~35 kcal/(kg·d);同时补充开同,推荐剂量:1片/(5~8公斤体重·天)。
慢性肾脏病的钙磷代谢紊乱进展
南方医科大学南方医院 张训教授
钙、磷代谢紊乱在CKD中出现较早,表现为高磷血症、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进(sHPT)及骨异常。
目前治疗CKD钙、磷代谢紊乱出现了新的手段,如钙模拟剂(Calcimemetics),维生素D的同类药物——帕立骨化醇(paricalcitol),新型磷结合剂,如碳酸镧、非钙非铝磷结合剂、盐酸多聚丙烯酰胺Renage1(含司维拉姆)、开同等。
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新磷结合剂开同:是一种含钙的磷结合剂,可纠正低钙高磷血症,每日剂量为1片/5千克体重。在没有饮食限制、维持先前用药剂量时,开同可显著降低血磷和甲状旁腺激素(PTH)水平,达到了纠正钙磷代谢紊乱、sHPT、肾性骨病的目的。碳酸钙+开同不受pH影响,因此,服其他含钙磷结合剂导致高钙血症者可换用开同。
糖尿病肾病早期诊断和治疗的关键
上海长海医院 邹大进教授
糖尿病肾病的早期诊断、治疗及综合治疗方案的应用可延缓或避免早期糖尿病肾病进展至终末期,对改善患者预后和提高生活质量有重要意义。
糖尿病肾病的早期治疗
尽管很多糖尿病肾病患者已出现大量蛋白尿,但肾功能检查往往显示肌酐处于正常值或略高。此时如不采取积极的保肾措施,则会错过最佳治疗时机,导致肾功能快速下降。因此,患者应尽早接受LPD+开同治疗,对预后有很大益处。
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高蛋白饮食对肾功能的影响
高蛋白饮食可影响肾脏血流动力学,增加肾血流量和肾脏体积及重量,最终导致蛋白尿增加和肾单位丢失。高蛋白饮食还可加重蛋白尿毒性作用,如近端肾小管功能失调、肾小管梗阻、亚铁离子及氨生成增多、补体C3激活、血管紧张素II活性增强及核因子κB激活等。
无论糖尿病肾病患者还是非糖尿病肾病患者,蛋白摄入量对蛋白尿都有很大影响:给予极低蛋白饮食(VLPD)或LPD患者的蛋白尿下降率显著高于普通蛋白饮食患者,LPD+开同可达到治疗蛋白尿与保证营养状况的双重功效。
LPD+开同有效减少蛋白尿,延缓糖尿病肾病进展
LPD+开同可以减轻肾脏高滤过、减少肾血流量、减小肾脏体积和重量,改善糖尿病肾病入球小动脉扩张,有效治疗蛋白尿。6项研究的荟萃分析显示,LPD+开同可显著减少糖尿病肾病患者的蛋白尿。
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酮酸可提高机体代偿性蛋白质合成、降低氨基酸氧化、减少蛋白质降解,全面调整蛋白质代谢,间接治疗蛋白尿。此外,酮酸还可改善肾小管转运功能,减少亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸的排泄,从而减少蛋白尿。
Teplan等的研究结果显示,治疗组[LPD 0.6 g/(kg·d)+培哚普利+开同] 在减少蛋白尿和延缓肾小球滤过率下降速度方面均显著优于对照组[LPD 0.6 g/(kg·d)+培哚普利],提示开同具有独立的减少蛋白尿作用。LPD+ACEI+开同的三联方案减少蛋白尿的效果最显著,并可显著延缓糖尿病肾病的进展。此外,LPD+开同可以补充必需氨基酸、全面调整蛋白质代谢、纠正蛋白质代谢紊乱,提供足够的能量及必需营养素,克服了单纯LPD可能导致糖尿病肾病患者营养不良的局限性。
总结
LPD+开同可有效治疗糖尿病肾病的蛋白尿,延缓GFR的下降速度,全面调整蛋白质代谢,保持患者营养状态,最终达到延缓糖尿病肾病进展、改善患者预后的目的,是治疗糖尿病肾病的关键。
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营养治疗对糖尿病肾病代谢紊乱的改善作用
解放军总医院 陆菊明教授
糖尿病肾病患者除糖代谢异常外,往往合并脂代谢异常、代谢性酸中毒及sHPT等多种代谢紊乱。已有研究证实,开同+LPD对糖尿病肾病患者的多项代谢紊乱都具有显著的改善作用。
开同+LPD改善糖尿病肾病患者的糖代谢
开同主要通过增加胰岛素敏感性改善糖代谢,作用机制主要为:①尿毒症毒素的蓄积是导致糖尿病肾病胰岛素抵抗的重要诱因,开同通过与尿素氮结合减少含氮废物堆积,减轻胰岛素抵抗。②开同+LPD可增加患者血碳酸氢盐水平,减轻因代谢性酸中毒而加重的胰岛素抵抗。③开同可补充支链氨基酸,促进肌细胞对葡萄糖的摄取,改善胰岛素敏感性。钳夹实验证实:采用开同+低蛋白饮食治疗4个月后胰岛素敏感性显著改善。
, 百拇医药 开同+LPD改善糖尿病肾病患者的脂代谢
开同可从4个方面改善糖尿病肾病患者脂质代谢:①提高支链氨基酸水平约30%,降低脂肪酸作为能量来源的需求,从而减少肠道脂肪重吸收;②降低PTH水平;③改善胰岛素抵抗;④减少蛋白尿,提高血浆载脂蛋白水平。此外,开同+LPD对于许多心血管非传统危险因素(高同型半胱氨酸血症、CRP、PTH、ox-LDL等)也有改善作用。开同+LPD全面改善脂质代谢指标表现为:降低TG和TC,增加HDL-C,调整载脂蛋白(apo)A1与apoB的比值,降低脂蛋白(LP)α水平,降低心血管非传统危险因素水平。
开同+LPD纠正糖尿病肾病患者的代谢性酸中毒
当GFR较正常水平下降20%~25%时可引起代谢性酸中素,从而造成营养不良、骨骼受损、肾病进展加速、中枢神经受抑、心血管损害。多项研究的荟萃分析发现,开同+LPD可使代谢性酸中毒患者的血碳酸氢盐水平升至正常范围,从而纠正代谢性酸中毒。
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开同+LPD纠正糖尿病肾病患者sHPT
约70%的ESRD患者可表现为血磷升高、血钙下降,最终可发展为sHPT。荟萃分析表明,开同可调节PTH mRNA稳定性、改善代谢性酸中毒、降低血磷、升高血钙以及抑制甲状旁腺分泌,从多角度干预钙磷代谢,纠正sHPT,减轻肾性骨病和多系统损害。
糖尿病肾病合并肾功能不全常伴随各种代谢紊乱。针对各种并发症进行合理的营养治疗有助于改善蛋白质代谢,纠正糖脂代谢紊乱和代谢性酸中毒,改善sPTH以及营养状态。
糖尿病肾病的降糖治疗及合并肾病综合征的处理
上海第六人民医院 贾伟平教授
糖尿病肾病的流行病学
国际糖尿病联盟的最新数据表明,目前中国糖尿病患病率为2.6%,糖尿病患者至少有2300万左右。2001年,中华医学会糖尿病学分会的调查表明,1/4的患者合并糖尿病视网膜病变,1/3合并糖尿病肾病,2/3合并糖尿病周围神经病变。上海糖尿病研究所对社区高血糖人群的调查结果显示,糖尿病人群中25.7%出现白蛋白尿,在糖尿病前期人群中有12%发生微量白蛋白尿,9%糖尿病患者发生肾功能不全,约8%糖尿病前期患者发生肾功能不全,即高血糖人群中约16%出现肾功能中度下降。
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糖尿病肾病的降糖治疗
良好的血糖控制可降低糖尿病肾病的微量白蛋白尿,甚至可逆转早期病理改变。选择降糖药物应考虑不加重肾损害、无低血糖等副作用的药物。肾功能受损的糖尿病患者应从小剂量开始使用胰岛素,选用短效胰岛素或胰岛素类药物。在血糖难以控制或处于危重状况时,可采用胰岛素强化治疗或胰岛素泵。
输注蛋白仅作为肾病综合征的应急处理措施
肾病综合征患者如存在高度水肿,为增强利尿消肿效果,可在特殊情况下输注蛋白作为应急处理。需注意的是,输注蛋白仅有助于改善水肿,并不会有助于改善低蛋白血症,因为输注蛋白短期内会造成更多蛋白排出肾脏,反而加重RRF的损伤,必须慎用。
开同+LPD显著减少尿蛋白
Pedrini等的荟萃分析表明,糖尿病肾病患者采用LPD+开同治疗可明显减少尿蛋白,延缓GFR下降速度,ESRD或死亡的危险性降低46%。Barsotti等的研究结果显示,与高蛋白摄入阶段[>1.2g/(kg·d))相比,肾功能不全的1型糖尿病肾病患者在开同+LPD [0.3g/(kg·d)]治疗时的24小时尿蛋白显著减少(P<0.005)。Walser等进行的开同+VLPD治疗肾病综合征的研究结果显示,患者的平均24小时蛋白尿由9.3 g/d降至1.9 g/d,平均血清蛋白水平由2.5 g/dl升至3.8 g/dl,平均血清胆固醇水平由415 mg/dl降至255 mg/dl。患者的蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症均获显著改善。另一项采用酮酸治疗肾病综合征的研究也得出同样的结果:尿蛋白排泄量从基线(5.7±2.8)g/24h降至(3.0±2.1)g/24h(P<0.001),血白蛋白 从(33.8±6.4)g/L升至(37.8±5.4)g/L(P<0.002)。
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开同+LPD改善低蛋白血症,保持正常营养状态
一项荟萃分析就开同+LPD对血浆白蛋白水平的影响进行了研究,所有患者血浆白蛋白水平在试验前后保持稳定或升高。另一项荟萃分析显示,给予开同+LPD的患者血清转铁蛋白水平在试验前后保持稳定。Chauveau等的研究显示,开同+VLPD+碳酸钙治疗12个月,患者的白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、BMI等营养指标与开放饮食阶段相比无变化,说明患者营养状态保持良好,但GFR下降速度显著减缓。Barsotti等研究结果显示,与第一阶段自由饮食相比,第二阶段开同+VLPD和开同+LPD两组患者的体重、肱三头肌皮褶厚度、上臂中部肌肉周长、血清白蛋白、转铁蛋白等指标基本一致,说明两组的营养状态相似,提示开同+LPD治疗糖尿病肾病合并肾功能不全安全有效,可以保持患者正常的营养状态。
总结
糖尿病患者存在肾脏功能受损时的降糖治疗应首先考虑胰岛素。胰岛素的用量应根据肾脏疾病的不同阶段进行相应调整。对糖尿病肾病合并肾病综合征患者采用LPD+开同可有效减少蛋白尿,纠正低蛋白血症,维持营养状况,改善患者远期预后。
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CKD非透析患者的营养指导
上海交通大学医学院附属瑞金医院任红教授
CKD患者的营养干预过程需要综合考虑能量、蛋白质、贫血和酸碱平衡、钙磷代谢、水、钠、钾的纠正。对CKD患者的营养治疗以限制蛋白摄入为主要原则。13项随机研究的荟萃分析表明,LPD可有效延缓GFR下降。在LPD基础上辅以α-酮酸的益处包括:补充机体所缺氨基酸,改善蛋白质代谢;降低高血磷,改善低血钙,减轻sHPT;减轻氮质血症,改善代谢性酸中毒;减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢;增加脂酶活性,改善脂代谢;减少蛋白尿排泄,延缓CKD进展。添加α-酮酸将营养治疗的益处进一步提升到更高的层面,故《慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识》指出:任何中、重度CKD患者都应从限制蛋白质饮食联合酮酸+氨基酸的治疗中获益。, 百拇医药