治疗性疫苗，离我们有多远？
提到治疗性疫苗，大多数人，包括很多医药专业人士可能会问，疫苗是用来预防疾病的，怎么还能治疗疾病？而事实上，随着国内外治疗性疫苗研发的进展，这类全新而颇受争议的药品已经离我们越来越近。
■研发瞄准重症领域
据了解，治疗性疫苗一般是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱生特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化目的的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品。国家发改委在2006年初发文指出，在2006～2007年期间，将组织实施生物疫苗高技术产业化专项，并为符合产业化专项的企业提供资金资助，以加速疫苗的产业化进程。而针对传染病和肿瘤等重大疾病的治疗性疫苗是该专项支持的重点。前不久，国家发改委决定组织实施的2007~2008年生物医药高技术产业化专项中，获支持资助的三大重点领域之一，就是防治重大疾病和传染病、疗效显著、使用安全的生物技术药物，治疗性疫苗是其中的亮点。
目前，对于治疗性疫苗的研究开发大多倾向于针对癌症的治疗。据统计，如今国内外在研的治疗性疫苗中，治疗癌症的占60%以上，多达200多种，研发企业多达60多家。此外，包括艾滋病病毒(HIV)以及乙肝病毒感染在内的感染性疾病治疗领域的治疗性疫苗的开发也相对较为活跃。
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一直以来，艾滋病的预防性疫苗被当作研发的重点，但是业内人士对治疗性疫苗遏制艾滋病重要作用的认识逐渐清晰，其研发也更为务实。HIV发现者之一、世界艾滋病预防与研究基金会主席LucMontagnier呼吁，科学家应该首先研制所谓的“治疗性艾滋病疫苗”，用于治疗那些已经感染HIV的患者，而不应该将主要精力放在预防性疫苗的研制工作上。因为前者的效果比较容易检测，然后从效果最好的治疗性疫苗中筛选出预防性艾滋病疫苗。他说：“治疗性疫苗本身要研制成功可能就需要几年时间。但是研制成功治疗性疫苗将能够更好地代替抗病毒药物。这一点很重要，尤其是对发展中国家的那些患者，因为他们无法负担抗病毒药物治疗所需要的费用。”近年来，尽管国内外研究者对于艾滋病治疗性疫苗日趋关注，但是目前并没有上市产品。
由于乙肝患者数量众多，对于治疗性乙肝疫苗的研发一直我国是免疫学家的重点。近几年，该领域取得了一些令人瞩目的成果。国内开展的三项治疗性乙肝疫苗，即乙肝抗原-抗体复合物疫苗、治疗性多肽疫苗和蛋白疫苗，均获得国家食品药品监督管理局批准进入Ⅱ期临床。尽管之前曾经有人对其研发抱过分乐观的态度，认为今明两年会有国产乙肝治疗型疫苗上市，但是截至目前，三种疫苗均未获上市资格。应该说，治疗性乙肝疫苗属于新生事物，没有参照物可供借鉴，确证是否安全有效，必须待Ⅲ期临床试验完毕，盲目乐观和悲观绝望都不符合科学的探索规律。
, 百拇医药
老龄化日趋严重的国家，比如日本，在本世纪之初对阿尔茨海默症治疗性疫苗的研究就小有所成。在动物实验中，研究人员让实验鼠服用了通过转基因技术产生的能合成β-淀粉样蛋白的病毒疫苗，结果发现实验鼠的肠黏膜生成了抗体，抗体转移到实验鼠的大脑后，能除去脑细胞中沉积的淀粉样蛋白，并防止淀粉样蛋白的堆积。
■上市指日可待
近年来，相对乙肝和艾滋病，癌症的治疗型疫苗的进展是最让人欣慰的，无论是国内还是国外均获得较好的进展，其中包括肿瘤细胞疫苗、基因工程疫苗、多肽疫苗和基因疫苗的研究。其激活机体的特异性CTLs、产生抗癌的保护性免疫应答的作用在动物实验中已得到肯定；多种疫苗已进入临床试验阶段，是一种有着广阔应用前景的肿瘤免疫治疗方法。
由第二军医大学等单位研制的我国第一个针对晚期大肠癌的个体化树突状细胞(DC)肿瘤治疗性疫苗——“抗原致敏的人树突状细胞”(APDC)业已进入Ⅱ期临床，其目的是验证APDC联合化疗治疗转移性大肠癌的疗效和安全性。该疫苗是将患者自体外周血中分离的单核细胞，在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的树突状细胞，再被经处理后的自体肿瘤抗原致敏而成。在Ⅱ期临床进行到中期时，该课题负责人曹雪涛院士表示，APDC的安全性良好，在已有的研究中治疗组的疗效大大提高。但是他也同时提出，这些结果有待在今后更大样本的研究中得到确认。
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相对于国内的研究，美国的动作更为迅速，全球第一个癌症治疗性疫苗距离上市仅仅一步之遥。今年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)的一个顾问委员会对美国西雅图一家生物技术公司开发的癌症治疗性疫苗Provenge上市与否进行了投票，结果以绝对多数通过推荐该疫苗上市。
Provenge是治疗前列腺癌的疫苗，目前对该药所进行的两组Ⅲ期临床试验表明，实验组比对照组的平均存活时间长四个半月。但是，Provenge尚在临床试验阶段的时候，业内专家并不看好它，认为此类疫苗很难在2014年以前推向市场，而且还指出：“治疗性癌症疫苗现在还不可能成为重磅炸弹级的药物，必须花时间让人们逐渐接受这一疗法，并将其应用到临床实践中去，而这一时间将比我们想象的要长。而且即使治疗性癌症疫苗被证实有效，它也很可能只被作为化疗等传统疗法的一种替代疗法，而不会取代传统疗法。”此预言并非全部灵验，但是后面部分还是值得参考。
据分析，目前在美国，已经有60多种疫苗进入人类临床试验阶段。4月3日，美国细胞基因系统公司报告了公司治疗前列腺癌的疫苗——GVAX的临床试验结果：与传统的化疗相比，接受这种疫苗注射的患者，平均存活期由19个月延长到35个月，多生存近一年半的时间。另外，其他各公司治疗淋巴瘤的疫苗MYVAX和FAVID、治疗肾癌的TROVAX、治疗脑癌的ON鄄COPHAGE等12种肿瘤治疗疫苗也已进入Ⅲ期临床试验阶段。
, 百拇医药
■身份特殊争议多
虽然治疗性疫苗的动物实验和临床试验显示，其安全性和疗效均令人欣喜，但是由于此类疫苗开辟了了全新的药物治疗之先河，人们对其机理尚没有获得清晰认识，再加上有些疫苗的不稳定性表现，科学界对疫苗治疗疾病的观点存在争议。其中，癌症治疗疫苗进展迅速惊人，争议也最为激烈。
科学界评价肿瘤药物是否有效的传统标准是肿瘤能否缩小，而目前尚无有力的证据证明治疗性疫苗能够缩小肿块。虽然临床试验表明，肿瘤治疗性疫苗能够延长患者生命且并未发现副作用，但这似乎与疗效评价标准并不符合。针对这种质疑，科研人员表示，虽然没有数据证明疫苗能够缩小肿块，但当患者已经无药可救时，还是可以考虑选择治疗性疫苗。
此外，有些科学家认为，肿块并不是像看起来那样没有缩小或者消失。其解释是，免疫细胞渗透进肿瘤，在肿瘤内杀死癌细胞，在肿块内形成一团疤痕组织，这个疤痕组织团与所消减的肿瘤组织体积同等大小，所以虽然看起来好像肿块大小没有改变，但实际上肿块内部的组成发生了实质性变化——恶性肿瘤组织被疤痕组织所取代。
, 百拇医药
疫苗临床试验的不稳定也是遭人诟病的一个方面，其典型代表是AntigenicsInc公司的疫苗ONCOPHAGE。该药最初的试验结果给人以极大的期待，甚至有人认为其2007年有望获得FDA的批准上市，但去年的Ⅲ期临床试验结果使其用于肾癌治疗受到致命一击——该药物没有阻止肾癌患者的复发。可事情往往有峰回路转之时——今年4月16日，美国加州大学的科研小组发现，此疫苗用于成脑胶质瘤的临床试验却有积极的疗效，注射过该疫苗的脑瘤患者平均寿命延长了4个月。
还有一个受到专家质疑的理由是实验方案的设计。传统肿瘤药物的人体临床试验要求人数规模比较大，大约每次应该有1200个以上的患者参加，但Provenge临床试验只能算中等规模，其两次临床试验都只有127人参加。由于目前涉足癌症治疗性疫苗研究的都是小型生物技术公司，进行大规模临床试验需要好几年的时间，这样长时间的试验可能会耽搁许多患者的治疗。比如GVAX疫苗正在进行的两个临床试验规模有1200人参加，但试验结果要等到2009年才能统计出来。
对此，有专家反驳说，虽然Provenge疫苗只有127人参与临床试验，与普通临床试验比较起来标准降低了，但疫苗毕竟是一种全新的肿瘤疗法，而且患者非常容易接受，因此建议应该采取一种完全不同的审批标准。但是更为严格的说法认为，正是因为疫苗是一种全新的药品，所以从安全角度着想，应该接受包含更多人数在内的临床试验。
本报记者刘云涛, 百拇医药
■研发瞄准重症领域
据了解，治疗性疫苗一般是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱生特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化目的的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品。国家发改委在2006年初发文指出，在2006～2007年期间，将组织实施生物疫苗高技术产业化专项，并为符合产业化专项的企业提供资金资助，以加速疫苗的产业化进程。而针对传染病和肿瘤等重大疾病的治疗性疫苗是该专项支持的重点。前不久，国家发改委决定组织实施的2007~2008年生物医药高技术产业化专项中，获支持资助的三大重点领域之一，就是防治重大疾病和传染病、疗效显著、使用安全的生物技术药物，治疗性疫苗是其中的亮点。
目前，对于治疗性疫苗的研究开发大多倾向于针对癌症的治疗。据统计，如今国内外在研的治疗性疫苗中，治疗癌症的占60%以上，多达200多种，研发企业多达60多家。此外，包括艾滋病病毒(HIV)以及乙肝病毒感染在内的感染性疾病治疗领域的治疗性疫苗的开发也相对较为活跃。
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一直以来，艾滋病的预防性疫苗被当作研发的重点，但是业内人士对治疗性疫苗遏制艾滋病重要作用的认识逐渐清晰，其研发也更为务实。HIV发现者之一、世界艾滋病预防与研究基金会主席LucMontagnier呼吁，科学家应该首先研制所谓的“治疗性艾滋病疫苗”，用于治疗那些已经感染HIV的患者，而不应该将主要精力放在预防性疫苗的研制工作上。因为前者的效果比较容易检测，然后从效果最好的治疗性疫苗中筛选出预防性艾滋病疫苗。他说：“治疗性疫苗本身要研制成功可能就需要几年时间。但是研制成功治疗性疫苗将能够更好地代替抗病毒药物。这一点很重要，尤其是对发展中国家的那些患者，因为他们无法负担抗病毒药物治疗所需要的费用。”近年来，尽管国内外研究者对于艾滋病治疗性疫苗日趋关注，但是目前并没有上市产品。
由于乙肝患者数量众多，对于治疗性乙肝疫苗的研发一直我国是免疫学家的重点。近几年，该领域取得了一些令人瞩目的成果。国内开展的三项治疗性乙肝疫苗，即乙肝抗原-抗体复合物疫苗、治疗性多肽疫苗和蛋白疫苗，均获得国家食品药品监督管理局批准进入Ⅱ期临床。尽管之前曾经有人对其研发抱过分乐观的态度，认为今明两年会有国产乙肝治疗型疫苗上市，但是截至目前，三种疫苗均未获上市资格。应该说，治疗性乙肝疫苗属于新生事物，没有参照物可供借鉴，确证是否安全有效，必须待Ⅲ期临床试验完毕，盲目乐观和悲观绝望都不符合科学的探索规律。
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老龄化日趋严重的国家，比如日本，在本世纪之初对阿尔茨海默症治疗性疫苗的研究就小有所成。在动物实验中，研究人员让实验鼠服用了通过转基因技术产生的能合成β-淀粉样蛋白的病毒疫苗，结果发现实验鼠的肠黏膜生成了抗体，抗体转移到实验鼠的大脑后，能除去脑细胞中沉积的淀粉样蛋白，并防止淀粉样蛋白的堆积。
■上市指日可待
近年来，相对乙肝和艾滋病，癌症的治疗型疫苗的进展是最让人欣慰的，无论是国内还是国外均获得较好的进展，其中包括肿瘤细胞疫苗、基因工程疫苗、多肽疫苗和基因疫苗的研究。其激活机体的特异性CTLs、产生抗癌的保护性免疫应答的作用在动物实验中已得到肯定；多种疫苗已进入临床试验阶段，是一种有着广阔应用前景的肿瘤免疫治疗方法。
由第二军医大学等单位研制的我国第一个针对晚期大肠癌的个体化树突状细胞(DC)肿瘤治疗性疫苗——“抗原致敏的人树突状细胞”(APDC)业已进入Ⅱ期临床，其目的是验证APDC联合化疗治疗转移性大肠癌的疗效和安全性。该疫苗是将患者自体外周血中分离的单核细胞，在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的树突状细胞，再被经处理后的自体肿瘤抗原致敏而成。在Ⅱ期临床进行到中期时，该课题负责人曹雪涛院士表示，APDC的安全性良好，在已有的研究中治疗组的疗效大大提高。但是他也同时提出，这些结果有待在今后更大样本的研究中得到确认。
, http://www.100md.com
相对于国内的研究，美国的动作更为迅速，全球第一个癌症治疗性疫苗距离上市仅仅一步之遥。今年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)的一个顾问委员会对美国西雅图一家生物技术公司开发的癌症治疗性疫苗Provenge上市与否进行了投票，结果以绝对多数通过推荐该疫苗上市。
Provenge是治疗前列腺癌的疫苗，目前对该药所进行的两组Ⅲ期临床试验表明，实验组比对照组的平均存活时间长四个半月。但是，Provenge尚在临床试验阶段的时候，业内专家并不看好它，认为此类疫苗很难在2014年以前推向市场，而且还指出：“治疗性癌症疫苗现在还不可能成为重磅炸弹级的药物，必须花时间让人们逐渐接受这一疗法，并将其应用到临床实践中去，而这一时间将比我们想象的要长。而且即使治疗性癌症疫苗被证实有效，它也很可能只被作为化疗等传统疗法的一种替代疗法，而不会取代传统疗法。”此预言并非全部灵验，但是后面部分还是值得参考。
据分析，目前在美国，已经有60多种疫苗进入人类临床试验阶段。4月3日，美国细胞基因系统公司报告了公司治疗前列腺癌的疫苗——GVAX的临床试验结果：与传统的化疗相比，接受这种疫苗注射的患者，平均存活期由19个月延长到35个月，多生存近一年半的时间。另外，其他各公司治疗淋巴瘤的疫苗MYVAX和FAVID、治疗肾癌的TROVAX、治疗脑癌的ON鄄COPHAGE等12种肿瘤治疗疫苗也已进入Ⅲ期临床试验阶段。
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■身份特殊争议多
虽然治疗性疫苗的动物实验和临床试验显示，其安全性和疗效均令人欣喜，但是由于此类疫苗开辟了了全新的药物治疗之先河，人们对其机理尚没有获得清晰认识，再加上有些疫苗的不稳定性表现，科学界对疫苗治疗疾病的观点存在争议。其中，癌症治疗疫苗进展迅速惊人，争议也最为激烈。
科学界评价肿瘤药物是否有效的传统标准是肿瘤能否缩小，而目前尚无有力的证据证明治疗性疫苗能够缩小肿块。虽然临床试验表明，肿瘤治疗性疫苗能够延长患者生命且并未发现副作用，但这似乎与疗效评价标准并不符合。针对这种质疑，科研人员表示，虽然没有数据证明疫苗能够缩小肿块，但当患者已经无药可救时，还是可以考虑选择治疗性疫苗。
此外，有些科学家认为，肿块并不是像看起来那样没有缩小或者消失。其解释是，免疫细胞渗透进肿瘤，在肿瘤内杀死癌细胞，在肿块内形成一团疤痕组织，这个疤痕组织团与所消减的肿瘤组织体积同等大小，所以虽然看起来好像肿块大小没有改变，但实际上肿块内部的组成发生了实质性变化——恶性肿瘤组织被疤痕组织所取代。
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疫苗临床试验的不稳定也是遭人诟病的一个方面，其典型代表是AntigenicsInc公司的疫苗ONCOPHAGE。该药最初的试验结果给人以极大的期待，甚至有人认为其2007年有望获得FDA的批准上市，但去年的Ⅲ期临床试验结果使其用于肾癌治疗受到致命一击——该药物没有阻止肾癌患者的复发。可事情往往有峰回路转之时——今年4月16日，美国加州大学的科研小组发现，此疫苗用于成脑胶质瘤的临床试验却有积极的疗效，注射过该疫苗的脑瘤患者平均寿命延长了4个月。
还有一个受到专家质疑的理由是实验方案的设计。传统肿瘤药物的人体临床试验要求人数规模比较大，大约每次应该有1200个以上的患者参加，但Provenge临床试验只能算中等规模，其两次临床试验都只有127人参加。由于目前涉足癌症治疗性疫苗研究的都是小型生物技术公司，进行大规模临床试验需要好几年的时间，这样长时间的试验可能会耽搁许多患者的治疗。比如GVAX疫苗正在进行的两个临床试验规模有1200人参加，但试验结果要等到2009年才能统计出来。
对此，有专家反驳说，虽然Provenge疫苗只有127人参与临床试验，与普通临床试验比较起来标准降低了，但疫苗毕竟是一种全新的肿瘤疗法，而且患者非常容易接受，因此建议应该采取一种完全不同的审批标准。但是更为严格的说法认为，正是因为疫苗是一种全新的药品，所以从安全角度着想，应该接受包含更多人数在内的临床试验。
本报记者刘云涛, 百拇医药