规范他汀类药物的应用——《中国成人血脂异常防治指南》出台
《中国成人血脂异常防治指南》[1],全文已由人民卫生出版社正式出版,并已在《中华心血管病杂志》2007年第5期正式发表。这是我国成人调脂领域中具有指导意义的文件,与1997年《血脂异常防治建议》[2]相比,该指南不仅将“建议”正式定名为“指南”,主要内容也大幅更新。近十年来,在调脂领域,欧美等国家众多大规模随机临床研究结果的发表,亚洲国家包括中国冠心病二级预防研究(CCSPS)及日本成年人一级预防研究(MEGA)结果的公布,乃至我国大规模流行病学资料10年及20年的分析结果,均为确定我国血脂异常诊断标准提供了量化依据,依此制订的指南也更切合我国临床实际。
血脂水平分层标准
我国人群的血脂水平与西方发达国家有较明显差异。2004年卫生部公布的我国城乡居民营养、膳食、健康情况调查和北京阜外心血管病医院报告的亚太地区人群血脂情况调查[3]显示,我国成人血清总胆固醇(TC)水平约为180 mg/dl,较欧美人口调查显示的平均水平(210 mg/dl)约低25%~30%。因此,指南在确定血脂水平分层切点时采取了与国外指南不同的指标(表1)。
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血脂异常危险分层标准
指南引入了心血管病综合危险的概念。我国的流行病学资料表明,高血压的致病作用明显强于其他心血管病危险因素[4,5]。指南建议按照有无冠心病及其等危症、有无高血压、其他心血管危险因素的多少,并结合血脂水平来综合评估心血管病危险,对人群进行危险分层。该分类也可用于指导临床血脂异常的干预(表2)。
调脂治疗中LDL-C起始值和达标值
在决定进行药物调脂治疗时,需要全面了解患者冠心病及伴随危险因素。指南强调,调脂治疗应将降低LDL-C作为首要目标。结合我国的循证医学证据,不同危险人群开始药物治疗时的LDL-C水平及需要达到的LDL-C目标值有很大差异(表3)。高危人群的LDL-C目标值为<100 mg/dl,与ATPⅢ一致。而对于极高危患者,包括急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病患者,LDL-C目标值未采用ATP Ⅲ中规定水平(<70 mg/dl),而认为<80 mg/dl更符合国际多项临床试验结果。最新公布的中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》提出了相同的血脂控制目标。明确调脂目标有助于临床医师选择合适的治疗方案并指导患者坚持治疗。
, 百拇医药
他汀类降脂药物在降低LDL-C同时改善心血管预后
他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、心梗和死亡等方面的作用十分肯定,但许多高危患者尚未接受上述药物治疗,因此临床上应积极推广使用他汀类药物。临床实践中根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素及血脂水平决定是否需要降脂治疗,如需用药,要先判定治疗目标值。根据患者LDL-C或TC水平与目标值的差距,考虑单用一种他汀的标准剂量是否可达到治疗要求,根据患者的具体情况(危险分层、合并症和合并用药)选择合适的药物。如果血LDL-C水平和目标值相差较远,可选择他汀与其他降脂药联合应用。
另外,新指南从国情出发,未采用强化降脂的概念,对为了追求提高LDL-C降低程度而一味增大药物剂量持审慎态度。最近有研究表明,虽然强化降脂可减少心血管事件,但与降低患者死亡率无明确关系。TNT试验[6]在应用10 mg阿托伐他汀治疗8周的开放标签试用期后,患者的平均LDL-C水平<130 mg/dl者随机接受10 mg/d(5006例)或80 mg/d(4995例)阿托伐他汀治疗,对患者随访4.9年。结果显示 ,与阿托伐他汀10 mg组相比,阿托伐他汀80 mg组主要心血管事件绝对危险降低2.2%,相对危险降低22%(P=0.0002),但总死亡率两组无差异。此外,阿托伐他汀80 mg组肝酶异常发生危险增加6 倍。试验中出现了5例横纹肌溶解(其中80 mg组2例)。对于80 mg阿托伐他汀的安全性及其是否适用于广泛人群也引发了人们的思考。
, 百拇医药
关注调脂治疗的安全性
指南还特别强调了调脂治疗的安全性问题,认为需要密切监测药物不良反应。调脂药物中首先要关注的是他汀类药物。许多临床试验充分证明,他汀类药物是降低心血管病发病率和死亡率的最有效调脂药物。众多长期大规模研究已证明他汀治疗是安全的,但并非全无不良反应,因为在临床实践中患者合并症和合并用药情况远比临床试验中复杂,因此在临床试验中可能会低估他汀的不良反应发生率。他汀类药物的主要不良反应为肝酶异常及肌肉毒性。肌病包括肌痛、肌炎以及最严重的横纹肌溶解等。不同他汀类药物肌肉不适发生率不同。在使用调脂药物时,尤其是高危或极高危患者早期、强化或长期应用时,必需密切监测药物的毒副作用。在药物选择、剂量增加、调脂药物联用(他汀与胆固醇吸收抑制剂或缓释烟酸制剂甚至贝特类等联用)时,需要仔细斟酌。
对18项有关阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀的前瞻性随机试验中的不良事件荟萃分析显示[7],与安慰剂相比,他汀类药物使不良事件增加39%,主要为肌痛和一过性肝酶升高。他汀类药物每治疗1000例患者,可减少37例心血管事件,但增加5例不良事件。在严重不良事件(肌酸激酶升高>10倍或横纹肌溶解)方面,他汀类药物与安慰剂间无明显差异。不同他汀类药物的不良事件发生率不同,其中氟伐他汀风险最低(图1)。
, 百拇医药
研究表明[8],与其他通过CYP3A4代谢的他汀(辛伐他汀、阿托伐他汀及洛伐他汀)不同,氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢,该酶较少受环孢素以及贝特类药物、烟酸、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、地高辛等常用心血管药物影响,因此氟伐他汀与上述药物相互作用较小,联合应用安全性更好。另一项在中国人群中进行的研究进一步证明了氟伐他汀的良好安全性[9]。一项在高脂血症患者中进行的试验表明,氟伐他汀80 mg/d与40 mg/d相比,能更有效地降低LDL-C水平,提高血脂达标率,但未增加不良反应。因此当患者不能达到血脂控制目标而需要增加他汀剂量时,氟伐他汀将是一种有效且安全的选择。
综上所述,他汀类药物是最重要的调脂药物,应在临床上积极推广使用。同时也不能忽视对他汀类不良反应的监测,尤其对于极高危患者使用大剂量他汀,临床合用多种药物,以及老年或肝肾功能不全患者。
已发表的《中国成人血脂异常防治指南》不仅与国际各项重要指南接轨,还具有中国特色。指南的推出和普及将大大增加临床医生使用他汀类药物的信心,有助于更好更规范地使用他汀类药物。
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(如需参考文献,请与本版编辑联系)
表1 血脂水平分层标准
血脂项目
mmol/L (mg/dl)
TC
LDL-C
HDL-C
TG
合适范围
<5.18(200)
<3.37(130)
≥1.04(40)
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<1.76(150)
边缘升高
5.18-6.18
3.37-4.13
1.76-2.26
(200-239)
(130-159)
(150-199)
升高
≥6.19
≥4.14
≥1.55
, 百拇医药
≥2.27
(240)
(160)
(60)
(200)
降低
<1.04
(40)
LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;TG:甘油三酯
表2 血脂异常危险分层方案
危险分层
TC 5.18~6.19 mmol/L
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TC≥6.19 mmol/L
(200~239 mg/dl )或
(240 mg/dl)或
LDL-C 3.37-4.14 mmol/L
LDL-C≥4.14 mmol/L
(130~159 mg/dl )
(160 mg/dl)
无高血压及其他危险因素数量<3
低危
低危
高血压,或其他危险因素数量≥3
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低危
中危
有高血压且其他危险因素数量≥1
中危
高危
冠心病及其等危症
高危
高危
其他危险因素包括:年龄(男≥45岁,女≥55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心血管病家族史。
表3 血脂异常患者开始调脂治疗时的TC和LDL-C值及其目标值 mmol/L(mg/dl)
危险等级
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治疗性生活方式
药物治疗开始
治疗目标值
改变开始
低危:(10年危险<5%)
TC≥6.21(240)
TC≥6.99(270)
TC<6.21(240)
LDL-C≥4.14(160)
LDL-C≥4.92(190)
LDL-C<4.14(160)
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中危:(10年危险为5%~10%)
TC≥5.2(200)
TC≥6.21(240)
TC<5.2(200)
LDL-C≥3.41(130)
LDL-C≥4.14(160)
LDL-C<3.41(130)
高危:冠心病或冠心病等危症,
TC≥4.14(160)
TC≥4.14(160)
TC<4.14(160)
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或10年危险为10%~15%
LDL-C≥2.6(100)
LDL-C≥2.6(100)
LDL-C<2.6(100)
极高危:急性冠脉综合征,
TC≥3.1(120)
TC≥3.1(120)
TC<3.1(120)
或缺血性心血管病合并
LDL-C≥2.07(80)
LDL-C≥2.07(80)
LDL-C<2.07(80)
糖尿病, 百拇医药
血脂水平分层标准
我国人群的血脂水平与西方发达国家有较明显差异。2004年卫生部公布的我国城乡居民营养、膳食、健康情况调查和北京阜外心血管病医院报告的亚太地区人群血脂情况调查[3]显示,我国成人血清总胆固醇(TC)水平约为180 mg/dl,较欧美人口调查显示的平均水平(210 mg/dl)约低25%~30%。因此,指南在确定血脂水平分层切点时采取了与国外指南不同的指标(表1)。
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血脂异常危险分层标准
指南引入了心血管病综合危险的概念。我国的流行病学资料表明,高血压的致病作用明显强于其他心血管病危险因素[4,5]。指南建议按照有无冠心病及其等危症、有无高血压、其他心血管危险因素的多少,并结合血脂水平来综合评估心血管病危险,对人群进行危险分层。该分类也可用于指导临床血脂异常的干预(表2)。
调脂治疗中LDL-C起始值和达标值
在决定进行药物调脂治疗时,需要全面了解患者冠心病及伴随危险因素。指南强调,调脂治疗应将降低LDL-C作为首要目标。结合我国的循证医学证据,不同危险人群开始药物治疗时的LDL-C水平及需要达到的LDL-C目标值有很大差异(表3)。高危人群的LDL-C目标值为<100 mg/dl,与ATPⅢ一致。而对于极高危患者,包括急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病患者,LDL-C目标值未采用ATP Ⅲ中规定水平(<70 mg/dl),而认为<80 mg/dl更符合国际多项临床试验结果。最新公布的中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》提出了相同的血脂控制目标。明确调脂目标有助于临床医师选择合适的治疗方案并指导患者坚持治疗。
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他汀类降脂药物在降低LDL-C同时改善心血管预后
他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、心梗和死亡等方面的作用十分肯定,但许多高危患者尚未接受上述药物治疗,因此临床上应积极推广使用他汀类药物。临床实践中根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素及血脂水平决定是否需要降脂治疗,如需用药,要先判定治疗目标值。根据患者LDL-C或TC水平与目标值的差距,考虑单用一种他汀的标准剂量是否可达到治疗要求,根据患者的具体情况(危险分层、合并症和合并用药)选择合适的药物。如果血LDL-C水平和目标值相差较远,可选择他汀与其他降脂药联合应用。
另外,新指南从国情出发,未采用强化降脂的概念,对为了追求提高LDL-C降低程度而一味增大药物剂量持审慎态度。最近有研究表明,虽然强化降脂可减少心血管事件,但与降低患者死亡率无明确关系。TNT试验[6]在应用10 mg阿托伐他汀治疗8周的开放标签试用期后,患者的平均LDL-C水平<130 mg/dl者随机接受10 mg/d(5006例)或80 mg/d(4995例)阿托伐他汀治疗,对患者随访4.9年。结果显示 ,与阿托伐他汀10 mg组相比,阿托伐他汀80 mg组主要心血管事件绝对危险降低2.2%,相对危险降低22%(P=0.0002),但总死亡率两组无差异。此外,阿托伐他汀80 mg组肝酶异常发生危险增加6 倍。试验中出现了5例横纹肌溶解(其中80 mg组2例)。对于80 mg阿托伐他汀的安全性及其是否适用于广泛人群也引发了人们的思考。
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关注调脂治疗的安全性
指南还特别强调了调脂治疗的安全性问题,认为需要密切监测药物不良反应。调脂药物中首先要关注的是他汀类药物。许多临床试验充分证明,他汀类药物是降低心血管病发病率和死亡率的最有效调脂药物。众多长期大规模研究已证明他汀治疗是安全的,但并非全无不良反应,因为在临床实践中患者合并症和合并用药情况远比临床试验中复杂,因此在临床试验中可能会低估他汀的不良反应发生率。他汀类药物的主要不良反应为肝酶异常及肌肉毒性。肌病包括肌痛、肌炎以及最严重的横纹肌溶解等。不同他汀类药物肌肉不适发生率不同。在使用调脂药物时,尤其是高危或极高危患者早期、强化或长期应用时,必需密切监测药物的毒副作用。在药物选择、剂量增加、调脂药物联用(他汀与胆固醇吸收抑制剂或缓释烟酸制剂甚至贝特类等联用)时,需要仔细斟酌。
对18项有关阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀的前瞻性随机试验中的不良事件荟萃分析显示[7],与安慰剂相比,他汀类药物使不良事件增加39%,主要为肌痛和一过性肝酶升高。他汀类药物每治疗1000例患者,可减少37例心血管事件,但增加5例不良事件。在严重不良事件(肌酸激酶升高>10倍或横纹肌溶解)方面,他汀类药物与安慰剂间无明显差异。不同他汀类药物的不良事件发生率不同,其中氟伐他汀风险最低(图1)。
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研究表明[8],与其他通过CYP3A4代谢的他汀(辛伐他汀、阿托伐他汀及洛伐他汀)不同,氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢,该酶较少受环孢素以及贝特类药物、烟酸、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、地高辛等常用心血管药物影响,因此氟伐他汀与上述药物相互作用较小,联合应用安全性更好。另一项在中国人群中进行的研究进一步证明了氟伐他汀的良好安全性[9]。一项在高脂血症患者中进行的试验表明,氟伐他汀80 mg/d与40 mg/d相比,能更有效地降低LDL-C水平,提高血脂达标率,但未增加不良反应。因此当患者不能达到血脂控制目标而需要增加他汀剂量时,氟伐他汀将是一种有效且安全的选择。
综上所述,他汀类药物是最重要的调脂药物,应在临床上积极推广使用。同时也不能忽视对他汀类不良反应的监测,尤其对于极高危患者使用大剂量他汀,临床合用多种药物,以及老年或肝肾功能不全患者。
已发表的《中国成人血脂异常防治指南》不仅与国际各项重要指南接轨,还具有中国特色。指南的推出和普及将大大增加临床医生使用他汀类药物的信心,有助于更好更规范地使用他汀类药物。
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(如需参考文献,请与本版编辑联系)
表1 血脂水平分层标准
血脂项目
mmol/L (mg/dl)
TC
LDL-C
HDL-C
TG
合适范围
<5.18(200)
<3.37(130)
≥1.04(40)
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<1.76(150)
边缘升高
5.18-6.18
3.37-4.13
1.76-2.26
(200-239)
(130-159)
(150-199)
升高
≥6.19
≥4.14
≥1.55
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≥2.27
(240)
(160)
(60)
(200)
降低
<1.04
(40)
LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;TG:甘油三酯
表2 血脂异常危险分层方案
危险分层
TC 5.18~6.19 mmol/L
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TC≥6.19 mmol/L
(200~239 mg/dl )或
(240 mg/dl)或
LDL-C 3.37-4.14 mmol/L
LDL-C≥4.14 mmol/L
(130~159 mg/dl )
(160 mg/dl)
无高血压及其他危险因素数量<3
低危
低危
高血压,或其他危险因素数量≥3
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低危
中危
有高血压且其他危险因素数量≥1
中危
高危
冠心病及其等危症
高危
高危
其他危险因素包括:年龄(男≥45岁,女≥55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心血管病家族史。
表3 血脂异常患者开始调脂治疗时的TC和LDL-C值及其目标值 mmol/L(mg/dl)
危险等级
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治疗性生活方式
药物治疗开始
治疗目标值
改变开始
低危:(10年危险<5%)
TC≥6.21(240)
TC≥6.99(270)
TC<6.21(240)
LDL-C≥4.14(160)
LDL-C≥4.92(190)
LDL-C<4.14(160)
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中危:(10年危险为5%~10%)
TC≥5.2(200)
TC≥6.21(240)
TC<5.2(200)
LDL-C≥3.41(130)
LDL-C≥4.14(160)
LDL-C<3.41(130)
高危:冠心病或冠心病等危症,
TC≥4.14(160)
TC≥4.14(160)
TC<4.14(160)
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或10年危险为10%~15%
LDL-C≥2.6(100)
LDL-C≥2.6(100)
LDL-C<2.6(100)
极高危:急性冠脉综合征,
TC≥3.1(120)
TC≥3.1(120)
TC<3.1(120)
或缺血性心血管病合并
LDL-C≥2.07(80)
LDL-C≥2.07(80)
LDL-C<2.07(80)
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