合理抗凝 预防房颤患者脑卒中的发生——谈房颤的药物抗凝策略
心房颤动(以下简称房颤)是缺血性脑卒中特别是老年人发生脑卒中的一个重要的独立危险因素，它可使各年龄段脑卒中的危险增加4～5倍。因此，房颤患者预防脑卒中的发生尤为重要。近年来的诸多研究表明，华法林能显著降低房颤患者血栓栓塞率，因此一些临床指南推荐采用华法林和/或阿司匹林的抗凝治疗策略。那么，临床在房颤的抗凝治疗中应注意什么问题？华法林与阿司匹林相比，哪个在降低脑卒中发生率方面效果更佳？抗凝药物研究有什么新进展？本期我们特邀北京安贞医院房颤治疗中心马长生教授，就房颤的抗凝药物治疗问题撰文进行解答。
——编者按
近20年来，国外相继开始了大规模、随机对照临床试验，以评价华法林抗凝治疗预防房颤患者脑卒中的作用，其中最著名的5项临床试验分别是：房颤阿司匹林和抗凝试验(AFASAK)、房颤患者脑卒中预防试验(SPAF)、波士顿地区抗凝试验(BAATAF)、非风湿性房颤患者脑卒中预防试验(SPINAF)、加拿大房颤抗凝研究(CAFA)。这些房颤脑卒中一级预防试验的荟萃分析结果表明：华法林治疗可使脑卒中的相对危险降低68%。因此，美国胸内科医师协会第七次抗栓和溶栓会议建议：对持续性房颤或阵发性房颤患者，具有既往脑卒中史、短暂脑缺血发作、体循环血栓史、年龄>75岁、中至重度左室收缩功能不全和/或充血性心力衰竭、高血压病或糖尿病史中一项危险因素的患者，视为脑卒中高危患者。对这些患者应采用华法林抗凝治疗。对于年龄在65~75岁的无其他危险因素的阵发性或持续性房颤患者，可应用华法林治疗，也可选择阿司匹林(325毫克/天)治疗。对于年龄3.0。所以，在目前美国心脏病学会制定的各种指南中，都建议将INR2.0~3.0作为非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗强度。
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日本一项房颤患者脑卒中二级预防试验也探讨了华法林在预防房颤患者血栓栓塞中的最合适强度。该研究入选了115例患者，55例患者应用华法林的INR控制在2.2~3.5，60例INR控制在1.5~2.1的低强度，随访685±423天后试验提前中止，因为INR控制在2.2~3.5的治疗组的严重出血并发症发生率(6.6%/年)显著高于低强度治疗组(0%/年)；两组缺血性脑卒中发生率分别为1.1%/年和1.7%/年，无显著性差异。这项研究结果深刻地影响着我国患者抗凝治疗强度的选择。但由于这项研究样本少，结果可信区间范围大，欧美专家并不认同可以采用低强度抗凝治疗。一些研究人员认为，严格监控治疗强度比牺牲治疗效果换取安全性更可取。适合于我国患者的抗凝治疗强度尚待临床验证。
■华法林预防作用优于阿司匹林
在系统性回顾阿司匹林在房颤脑卒中预防作用的临床研究中，支持阿司匹林有效的证据远远弱于支持华法林的证据。在5项一级预防临床研究中，阿司匹林的剂量在AFASAK研究中为75毫克/天，在SPAF研究中为325毫克/天，在EAFT研究中为300毫克/天。AFASAK和EAFT研究的结论是：阿司匹林预防房颤脑卒中的作用和安慰剂相比差异不显著。阿司匹林有效性的证据主要来源于SPAF研究，其报道的相对危险降低程度为42%，统计学上有显著性差异。但SPAF研究设有两个独立的随机试验，其中一组入选的患者有华法林禁忌证，在这组患者中，阿司匹林治疗使血栓栓塞的相对危险降低94%；而另一组入选的是可以应用华法林的房颤患者，所以随机分组时还包括一个抗凝治疗组，结果阿司匹林使血栓栓塞的相对危险仅降低8%，与AFASAK和EAFT研究报道的降低程度相似。对AFASAK、SPAF和EAFT3个试验的荟萃分析表明：与安慰剂相比，阿司匹林可使房颤患者发生血栓栓塞的相对危险降低21%。
, 百拇医药
有6项试验直接比较了华法林与阿司匹林预防房颤患者脑卒中的作用。这些试验结果显示，华法林降低脑卒中危险的效果显著高于阿司匹林。包括AFASAK、EAFT、PATAF以及SPAFII和III等临床研究的荟萃分析显示：与阿司匹林相比，应用华法林治疗使所有脑卒中事件的相对危险降低46%，使缺血性脑卒中事件的相对危险降低52%，同时严重出血事件增加1.7倍。
■希美加曲有望替代华法林
希美加曲(ximelagatran)是一种新型口服凝血酶抑制剂，其活性代谢产物为美拉加群(melagatran)。在年轻男性志愿者中进行的药代动力学和药物动力学研究发现，希美加曲口服吸收快，并很快转化成具有抗凝活性的美拉加群。美拉加群的最大血清浓度和希美加曲剂量呈线性相关，不受进食和服药时间的影响，与其他药物之间没有相互作用。在治疗过程中不需要滴定剂量和监测出凝血时间。
SPORTIFⅡ研究旨在比较非瓣膜性房颤(NVAF)患者应用华法林和不同剂量希美加曲的安全性和耐受性。该试验入选了254例至少有一项脑卒中危险因素的房颤患者，其中3组患者分别每天口服希美加曲20毫克、40毫克、60毫克，分两次服，没有进行常规抗凝监测，第4组常规应用华法林，治疗强度为INR2.0~3.0，初级终点为血栓栓塞和出血事件。随访12周后的结果为：希美加曲组有1例非致命性脑卒中和1例短暂脑缺血发作，华法林组有两例短暂脑缺血发作，希美加曲组没有严重出血并发症发生，华法林治疗组有1例严重出血。随着希美加曲剂量的增加，小出血的发生率升高。60毫克剂量组和华法林治疗组出血发生率相同。
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SPORTIFⅢ研究入选了3410例有一项或更多脑卒中危险因素的房颤患者，随机接受华法林(INR2.0~3.0)或希美加曲(每天36毫克，分两次服)。在平均17.4月(4941人年)的随访过程中，脑卒中事件的发生率在华法林治疗组为2.3%/年，希美加曲组为1.6%/年。两组间致命性或致残性脑卒中、死亡和大出血的发生率相同，希美加曲组患者轻微出血的发生率低于华法林组，但希美加曲组有6%的患者出现一过性肝酶升高。
SPORTIFⅤ研究入选了3922例患者，希美加曲(每天36毫克，分两次服)组患者脑卒中或血栓栓塞的发生率为2.6%，而华法林(INR2.0~3.0)组为1.9%，两组间没有显著性差别，希美加曲组患者中一过性肝酶升高发生率也为6%。近期发表的这两个试验表明，固定剂量的希美加曲和根据INR调整剂量的华法林预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性是非常相似的。研究人员认为，该药有望在不久的将来取代华法林而在临床上得以应用。但由于有肝脏毒性，希美加曲还未获美国FDA批准。
值得关注的是，虽然抗凝治疗在预防房颤患者发生脑卒中上有非常重要的作用，但抗凝治疗本身还存在诸多不足。如研究已经表明，抗凝治疗本身会带来严重出血的危险，即使应用抗凝治疗，有些患者(如EAFT入选的曾经发生过脑卒中的房颤患者)脑卒中的年发生率仍高达4%。此外，患者在接受抗凝治疗期间需要反复到医院抽血以监测抗凝治疗强度，由此带来很多不便，也在一定程度上限制了华法林抗凝治疗的推广。因此，要彻底消除房颤造成的血栓栓塞性并发症，必须根除房颤，维持窦性心律，这才是最根本的办法。近年来，房颤的经导管消融等新技术给房颤患者带来了这样的希望。
(马长生), 百拇医药
——编者按
近20年来，国外相继开始了大规模、随机对照临床试验，以评价华法林抗凝治疗预防房颤患者脑卒中的作用，其中最著名的5项临床试验分别是：房颤阿司匹林和抗凝试验(AFASAK)、房颤患者脑卒中预防试验(SPAF)、波士顿地区抗凝试验(BAATAF)、非风湿性房颤患者脑卒中预防试验(SPINAF)、加拿大房颤抗凝研究(CAFA)。这些房颤脑卒中一级预防试验的荟萃分析结果表明：华法林治疗可使脑卒中的相对危险降低68%。因此，美国胸内科医师协会第七次抗栓和溶栓会议建议：对持续性房颤或阵发性房颤患者，具有既往脑卒中史、短暂脑缺血发作、体循环血栓史、年龄>75岁、中至重度左室收缩功能不全和/或充血性心力衰竭、高血压病或糖尿病史中一项危险因素的患者，视为脑卒中高危患者。对这些患者应采用华法林抗凝治疗。对于年龄在65~75岁的无其他危险因素的阵发性或持续性房颤患者，可应用华法林治疗，也可选择阿司匹林(325毫克/天)治疗。对于年龄3.0。所以，在目前美国心脏病学会制定的各种指南中，都建议将INR2.0~3.0作为非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗强度。
, http://www.100md.com
日本一项房颤患者脑卒中二级预防试验也探讨了华法林在预防房颤患者血栓栓塞中的最合适强度。该研究入选了115例患者，55例患者应用华法林的INR控制在2.2~3.5，60例INR控制在1.5~2.1的低强度，随访685±423天后试验提前中止，因为INR控制在2.2~3.5的治疗组的严重出血并发症发生率(6.6%/年)显著高于低强度治疗组(0%/年)；两组缺血性脑卒中发生率分别为1.1%/年和1.7%/年，无显著性差异。这项研究结果深刻地影响着我国患者抗凝治疗强度的选择。但由于这项研究样本少，结果可信区间范围大，欧美专家并不认同可以采用低强度抗凝治疗。一些研究人员认为，严格监控治疗强度比牺牲治疗效果换取安全性更可取。适合于我国患者的抗凝治疗强度尚待临床验证。
■华法林预防作用优于阿司匹林
在系统性回顾阿司匹林在房颤脑卒中预防作用的临床研究中，支持阿司匹林有效的证据远远弱于支持华法林的证据。在5项一级预防临床研究中，阿司匹林的剂量在AFASAK研究中为75毫克/天，在SPAF研究中为325毫克/天，在EAFT研究中为300毫克/天。AFASAK和EAFT研究的结论是：阿司匹林预防房颤脑卒中的作用和安慰剂相比差异不显著。阿司匹林有效性的证据主要来源于SPAF研究，其报道的相对危险降低程度为42%，统计学上有显著性差异。但SPAF研究设有两个独立的随机试验，其中一组入选的患者有华法林禁忌证，在这组患者中，阿司匹林治疗使血栓栓塞的相对危险降低94%；而另一组入选的是可以应用华法林的房颤患者，所以随机分组时还包括一个抗凝治疗组，结果阿司匹林使血栓栓塞的相对危险仅降低8%，与AFASAK和EAFT研究报道的降低程度相似。对AFASAK、SPAF和EAFT3个试验的荟萃分析表明：与安慰剂相比，阿司匹林可使房颤患者发生血栓栓塞的相对危险降低21%。
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有6项试验直接比较了华法林与阿司匹林预防房颤患者脑卒中的作用。这些试验结果显示，华法林降低脑卒中危险的效果显著高于阿司匹林。包括AFASAK、EAFT、PATAF以及SPAFII和III等临床研究的荟萃分析显示：与阿司匹林相比，应用华法林治疗使所有脑卒中事件的相对危险降低46%，使缺血性脑卒中事件的相对危险降低52%，同时严重出血事件增加1.7倍。
■希美加曲有望替代华法林
希美加曲(ximelagatran)是一种新型口服凝血酶抑制剂，其活性代谢产物为美拉加群(melagatran)。在年轻男性志愿者中进行的药代动力学和药物动力学研究发现，希美加曲口服吸收快，并很快转化成具有抗凝活性的美拉加群。美拉加群的最大血清浓度和希美加曲剂量呈线性相关，不受进食和服药时间的影响，与其他药物之间没有相互作用。在治疗过程中不需要滴定剂量和监测出凝血时间。
SPORTIFⅡ研究旨在比较非瓣膜性房颤(NVAF)患者应用华法林和不同剂量希美加曲的安全性和耐受性。该试验入选了254例至少有一项脑卒中危险因素的房颤患者，其中3组患者分别每天口服希美加曲20毫克、40毫克、60毫克，分两次服，没有进行常规抗凝监测，第4组常规应用华法林，治疗强度为INR2.0~3.0，初级终点为血栓栓塞和出血事件。随访12周后的结果为：希美加曲组有1例非致命性脑卒中和1例短暂脑缺血发作，华法林组有两例短暂脑缺血发作，希美加曲组没有严重出血并发症发生，华法林治疗组有1例严重出血。随着希美加曲剂量的增加，小出血的发生率升高。60毫克剂量组和华法林治疗组出血发生率相同。
, http://www.100md.com
SPORTIFⅢ研究入选了3410例有一项或更多脑卒中危险因素的房颤患者，随机接受华法林(INR2.0~3.0)或希美加曲(每天36毫克，分两次服)。在平均17.4月(4941人年)的随访过程中，脑卒中事件的发生率在华法林治疗组为2.3%/年，希美加曲组为1.6%/年。两组间致命性或致残性脑卒中、死亡和大出血的发生率相同，希美加曲组患者轻微出血的发生率低于华法林组，但希美加曲组有6%的患者出现一过性肝酶升高。
SPORTIFⅤ研究入选了3922例患者，希美加曲(每天36毫克，分两次服)组患者脑卒中或血栓栓塞的发生率为2.6%，而华法林(INR2.0~3.0)组为1.9%，两组间没有显著性差别，希美加曲组患者中一过性肝酶升高发生率也为6%。近期发表的这两个试验表明，固定剂量的希美加曲和根据INR调整剂量的华法林预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性是非常相似的。研究人员认为，该药有望在不久的将来取代华法林而在临床上得以应用。但由于有肝脏毒性，希美加曲还未获美国FDA批准。
值得关注的是，虽然抗凝治疗在预防房颤患者发生脑卒中上有非常重要的作用，但抗凝治疗本身还存在诸多不足。如研究已经表明，抗凝治疗本身会带来严重出血的危险，即使应用抗凝治疗，有些患者(如EAFT入选的曾经发生过脑卒中的房颤患者)脑卒中的年发生率仍高达4%。此外，患者在接受抗凝治疗期间需要反复到医院抽血以监测抗凝治疗强度，由此带来很多不便，也在一定程度上限制了华法林抗凝治疗的推广。因此，要彻底消除房颤造成的血栓栓塞性并发症，必须根除房颤，维持窦性心律，这才是最根本的办法。近年来，房颤的经导管消融等新技术给房颤患者带来了这样的希望。
(马长生), 百拇医药