胃食管反流病诊断和药物治疗新进展
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在中华医学会第七次全国消化病学术会议上,阿斯利康公司举行了胃食管反流病专场卫星会,许国铭教授担任卫星会主席,德国Jung-Stilling医院的Labenz教授就胃食管反流病研究进展以及质子泵抑制剂在胃食管反流病中的治疗作用研究进行了综述。
流行病学
在西方国家,胃食管反流病在成年人群中发病率可达20%~30%,而来自亚洲的研究数据很少。中国一项西安地区抽样流行病学研究显示,每月1次的胃食管反流症状的发生率为10%~20%,而近5%的患者每周甚至每天都有症状发生。无论在西方还是在亚洲,胃食管反流病的发病率均呈上升趋势。
根据内镜下表现的不同,胃食管反流病可以分为非糜烂性和糜烂性胃食管反流病。在德国,非糜烂性胃食管反流病最常见(60%~70%),内镜下轻度食管炎占30%,而重度食管炎则<10%。Barrett食管占总胃食管反流患者的比例,在社区诊所为2.5%,在转诊中心为10%。在亚洲,90%以上的胃食管反流病为非糜烂性,而糜烂性食管炎中90%为轻度,Barrett食管很少见。
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胃食管反流病会随着时间延长而进展,ProGERD研究发现,胃食管反流病常在非糜烂性胃食管反流病和轻度糜烂性食管炎之间转换,从非糜烂性胃食管反流病或轻度糜烂性食管炎向严重糜烂性食管炎或Barrett食管进展的情况较少(每年<1%),而从严重食管炎向Barrett食管进展的比率则为每年2.9%,从Barrett食管向食管癌进展的比率为每年1.3%。向严重糜烂性食管炎进展的危险因素为男性,向Barrett食管进展的危险因素为男性、高龄和严重食管炎。
定义与分类
2006年,胃食管反流病蒙特利尔定义与分类与以前相比有了一些变化。胃食管反流病是指胃内容物反流引发不适症状和(或)并发症的一种疾病,分为食管综合征和食管外综合征,前者又分为症状综合征(包括典型反流综合征、反流胸痛综合征)和伴食管损伤的综合征(包括反流性食管炎、反流性狭窄、Barrett食管、食管腺癌)。而洛杉矶反流性食管炎分类大家已经很熟悉,根据黏膜损伤的长度和范围,可将反流性食管炎分为A、B、C、D四个级别。
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GERD蒙特利尔定义与分类 关于Barrett食管的分类,对于内镜下怀疑食管上皮化生的病例,应行食管黏膜活检,根据病理分为没有化生(无Barrett食管)、食管胃上皮化生(Barrett食管,GM+)和食管肠上皮化生(Barrett食管,SIM+)。
诊断
对于胃食管反流病的诊断,仍应强调症状的重要性,烧心、反酸或胃内容物反流均对诊断具有适中的敏感性和很高的特异性。而胃镜检查在诊断GERD中的作用有限,由于大多数GERD患者胃镜检查结果正常,所以胃镜检查在诊断中敏感度较低,但是一旦发现黏膜破损,则具有很好的特异性。
功能性消化不良是GERD常见的误诊疾病,具有消化不良症状的患者,约40%为胃食管反流病。Carlsson等研究显示,在196例诊断为功能性消化不良的患者中,经过反流性疾病调查问卷,有42%的患者具有胃食管反流病症状。
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在2004年亚太地区有关胃食管反流病治疗的GERD共识中提到,在初始治疗时,有典型GERD症状但无警示症状[体重下降、贫血、出血迹象、胃癌和(或)食管癌的家族史、使用非类固醇类抗炎药、进行性吞咽困难、吞咽痛、胃癌高发地区40岁以上人群]的患者可以给予1~2周的质子泵抑制剂(PPI)治疗,对PPI治疗有效更加证实了GERD的诊断,如果症状反复发作、症状不典型、症状严重或出现警示症状,患者应该接受胃镜检查。
治疗
胃食管反流病的治疗目标为:完全(充分)缓解烧心和其他症状,治愈潜在的食管炎,维持症状缓解和胃镜检查上的缓解,治疗或预防并发症。根据目前胃食管反流病的治疗指南,应在改变生活方式的基础上应用PPI,而中和胃酸药物、H2受体拮抗剂、胃肠动力药治疗都应该舍弃。
目前临床常用的质子泵抑制剂之间在临床效果上有无差别呢?Miner等2006年报告,埃索美拉唑(耐信)治疗剂量40 mg口服,胃内pH值>4的时间显著长于雷贝拉唑20 mg、奥美拉唑20 mg、兰索拉唑30 mg和泮托拉唑40 mg组(图1)。需要PPI长期治疗的患者通常接受PPI标准剂量的一半。R?觟hss等比较了一些PPI与埃索美拉唑长期维持治疗的抑酸疗效,结果显示,埃索美拉唑维持剂量20 mg口服,胃内pH值>4的时间亦显著长于雷贝拉唑10 mg、兰索拉唑15 mg和泮托拉唑20 mg,埃索美拉唑20 mg的抑酸优势较其他PPI强15%~40%。以上数据表明,与第一代PPI相比,维持剂量或双倍治疗剂量的埃索美拉唑均能够有效抑制胃酸分泌。
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目前还不清楚,更有效地抑制胃酸分泌是否意味着症状控制更好且内镜下黏膜破损有所改善。为此,Labenz教授牵头进行了一项多中心、随机、双盲研究(EXPO研究),入选患者1周中至少4天有烧心症状,同时内镜证实有食管炎存在。入选者被随机分为两组,分别口服埃索美拉唑40 mg,1次/天;口服泮托拉唑40 mg,1次/天。在治疗的第4周和第8周复查胃镜,判断食管炎愈合情况,既往1周中没有中、重度烧心或反酸则视为烧心症状缓解。然后所有入选者再随机分组,分别给予口服埃索美拉唑20 mg,1次/天维持治疗,或口服泮托拉唑20 mg,1次/天维持治疗,患者于治疗的第3个月和第6个月接受胃镜复查。
EXPO研究及其他一些研究结果均表明,治疗GERD时需要更好地抑制胃酸分泌。
首先,要更好地缓解症状,就需要更好地抑制胃酸分泌。Lauritsen研究发现,非糜烂性胃食管反流病的初始治疗中,抗酸剂、H2受体拮抗剂和胃肠动力药物与安慰剂相比,并无明显优势。而Lind研究则发现,奥美拉唑 10 mg /d口服在控制症状方面的疗效优于安慰剂,奥美拉唑 20 mg /d口服的疗效优于10 mg /d,奥美拉唑 20 mg /d治疗4周后有61%的患者症状明显改善,显著优于安慰剂(24%)。Tsai等人的研究发现,非糜烂性胃食管反流病患者在初始治疗中,用埃索美拉唑 20 mg /d治疗2周和4周后,烧心症状缓解率分别达到47%和77%。Chiba等进行的一项包含2198例患者的荟萃分析研究发现,与服用H2受体拮抗剂的反流性食管炎患者相比,服用质子泵抑制剂的患者症状缓解速度明显较快。
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EXPO研究共纳入3170例患者,对3151例患者进行意向性治疗分析后发现,在胃食管反流病的初始治疗过程中,烧心症状持续缓解平均所需时间在埃索美拉唑组为6天,在泮托拉唑组为8天,从症状持续缓解所需的时间方面,埃索美拉唑组较泮托拉唑组显著短(P=0.0003)。而4周治疗后埃索美拉唑组烧心症状的总体缓解率为74.3%,泮托拉唑组为68.7%(P<0.001),统计分析显示,选择PPI是烧心症状缓解的独立预测因素(OR=1.32)。
其次,要使症状持续消退,就需更好地抑制胃酸分泌。COMMAND研究结果发现,如给胃食管反流病患者按需服用埃索美拉唑20 mg/d,6个月后患者满意率为93%;而每天服用兰索拉唑15 mg,6个月后患者满意率为88%(P=0.02)。Labenz等的另一项研究发现,与安慰剂相比,非糜烂性胃食管反流病患者服用质子泵抑制剂更有利于症状的持续消退,与使用泮托拉唑20 mg、奥美拉唑10 mg、雷贝拉唑10 mg、兰索拉唑15 mg和奥美拉唑20 mg相比,口服埃索美拉唑20 mg的患者症状持续消退最为明显。
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EXPO研究结果显示,反流性食管炎患者服用埃索美拉唑20 mg或泮托拉唑20 mg维持治疗后,症状持续消退的比例分别为86.4%和79%(P<0.0001),选用PPI仍是烧心持续消退的独立预测因素(OR=1.32)。
另外,要使破损黏膜尽快愈合,则需更好地抑制胃酸分泌。Chiba进行的一项纳入7635例患者的荟萃分析研究结果证实,对反流性食管炎患者而言,口服PPI 8周的效果远远优于口服H2受体拮抗剂和安慰剂,服用这3类药物后食管炎愈合率分别达到83.6%、51.9%和28.2%。
EXPO研究中,反流性食管炎患者口服埃索美拉唑40 mg和泮托拉唑40 mg 4周后,内镜下反流性食管炎愈合率分别为81%和74.5%(P=0.0006),埃索美拉唑的疗效优于泮托拉唑。此外,按照洛杉矶分级标准对反流性食管炎进行分级后可以看到,除对LA-A级病例用两种治疗方案后食管炎愈合率没有统计学差别外,对LA-B~D级病例而言上述两种治疗方案的疗效均有统计学差别,埃索美拉唑优于泮托拉唑(图2)。而治疗成功与否的独立预测因素分别为内镜下食管炎的严重程度(OR=2.09)、幽门螺杆菌感染(OR=1.35)和选用PPI(OR=1.35)。
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要维持黏膜的愈合,就需要更好地抑制胃酸分泌。EXPO研究结果显示,埃索美拉唑20 mg维持治疗,反流性食管炎症状缓解消退率优于泮托拉唑20 mg(P=0.0001,图3)。将反流性食管炎按照洛杉矶分级标准进行分级,可以看到,除了LA-D级病例,两组治疗后食管炎症状缓消退率没有统计学差别外,A~C级病例均有统计学差别,埃索美拉唑优于泮托拉唑。治疗的第3和第6个月复查胃镜了解黏膜破损愈合情况,也发现埃索美拉唑此方面疗效优于泮托拉唑(治疗3个月后,埃索美拉唑组和泮托拉唑组的黏膜愈合率分别为96.5%和90%,P<0.0001;治疗6个月后,两组黏膜愈合率分别为88.1%和76.6%,P<0.0001)。
在EXPO 研究中,应用埃索美拉唑40 mg/d共8周,而后以20 mg/d的剂量维持治疗共6个月治疗方案,比泮托拉唑方案更有效,与采用泮托拉唑方案相比,每100例应用埃索美拉唑的患者中将额外有14例患者获得6个月症状持续消退的益处。
上述证据表明,治疗GERD时,要更好地使症状缓解、症状消退、黏膜愈合以及愈合状态维持,均需要更好地抑制胃酸分泌。
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胃食管反流病经验治疗的目标首先是成功进行初始治疗,这样可证实胃食管反流病这样一个基于症状的诊断,同时可确认患者患有良性反流性疾病,如果患者同时存在食管炎的话,则可以将食管炎治愈。此外,若要使症状控制程度令患者满意,便要将食管炎及异常反流导致的其他危险最小化,同时还需确认患者是否需进一步接受治疗,这些目标必须在尽可能减少治疗费用的前提下实现。
对于有典型反流症状的患者,如果存在警示症状,或患者为白种人、男性、年龄> 50岁、有多年严重症状或上消化道肿瘤家族史,或患者强烈要求接受胃镜检查,则可行胃镜检查,否则应予以PPI治疗。PPI治疗 4周后,如果患者症状仍持续存在,则需评价患者对治疗的依从性,如不存在依从性问题,则可能为PPI抵抗,需要胃镜检查。如果PPI治疗4周症状缓解,则可继续给其服用PPI治疗。
在Norman等的一项研究中,初始治疗时采用埃索美拉唑40 mg,1次/天,4周后有效率>90%,之后研究者将患者随机分组,分别接受埃索美拉唑20 mg,1次/天维持治疗,埃索美拉唑 20 mg按需服用,或雷尼替丁150 mg,2次/天维持治疗。结果显示,6个月时雷尼替丁组有效率仅为33.5%,显著低于两个埃索美拉唑组,另外埃索美拉唑按需治疗组的费用最低。
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小结
1. 胃食管反流病在亚洲越来越常见,大多数患者为非糜烂性反流病或者轻度糜烂性食管炎。
2. 仔细的病史采集可以询问出典型的GERD症状(烧心和反流),这是诊断的重要基础,PPI试验阳性可进一步证实诊断的正确性,症状反复发作、症状不典型、症状严重或有警示症状的患者应接受胃镜检查。
3. PPI是所有胃食管反流病患者初始治疗和长期治疗的最佳选择,治疗一开始就必须使用高效的PPI。
4. PPI抑酸作用的疗效常与糜烂性食管炎患者的症状缓解速度、食管炎愈合以及长期症状和内镜下黏膜破损恢复密切相关。
5. 埃索美拉唑20 mg或40 mg抑制胃酸的效果均强于第一代PPI。
6. 对于未确定胃食管反流病、非糜烂性胃食管反流病和轻度糜烂性食管炎的患者的长期治疗选择上,需根据其症状确定药物治疗方案。重度糜烂性食管炎患者须接受足够剂量的PPI维持治疗,被证实患有Barrett食管的患者必须接受严密监测随访。, http://www.100md.com