为制剂研究提供有力技术支撑——谈建立和完善释药系统技术平台的评价方法及指标体系
一个国家的药物制剂水平和产品质量的高低，在某种程度上能够反映这个国家科学技术水平和医药经济发展状况。目前我国药物制剂研究还有很多方面需要加强，其中，建立和完善释药系统技术平台的评价方法及指标体系，为药物新制剂、新剂型的发展提供技术支撑，是当前药剂学研究的一个重要任务。
■载体给药系统：安全稳定为基础指标
载体给药系统主要涵盖生物降解型长效微球、疫苗微球给药系统、纳米载体给药系统、脂质体载体给药系统和微乳与纳米乳剂给药系统五个方面。
除了载药量和形态表征，生物降解型长效微球的评价方法与指标体系主要从有机溶剂残留检查和体外释放与体内生物降解着手。残留在微球中的有机溶剂可以导致毒性和副作用。用溶剂挥发法制备微球常用的有机溶剂如二氯甲烷，氯仿在微球中有残留。美国药典第22版规定的有机溶剂的残留标准是二氯甲烷百万分之五百，氯仿百万分之五十。而对于微球体外释放度的测定，目前没有统一规范的方法。目前常用的方法有连续流动系统、动态渗析系统、桨法等。
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疫苗控释制剂(VDS)的主要形式是微粒制剂。那么，VDS中的抗原在微粒化、存储和注射部位再水化等过程中常因各种原因而失活，也就成了疫苗微球注射剂的评价方法与指标体系的核心问题。这些原因包括：被包封的抗原暴露于湿气中，或与残留的CH2Cl2长期接触；PLGA降解造成高达pH值为2的酸性环境，不利于大多数抗原的稳定；与载体的降解物发生反应；与聚合物末端残基发生反应；VDS注射剂采用γ射线灭菌导致抗原决定簇的破坏。
纳米载体给药系统评价方法与指标体系问题则主要有：建立适宜于工业化大生产的制备方法；纳米粒的形态表征；纳米粒的包封率与载药量问题；纳米粒的贮存稳定性问题；纳米粒的体内药物动力学与药物效应的关系等等。对于此类新型载药系统，有必要进一步探讨相关的材料学、工艺学及药动与药效学。
脂质体载体和微乳与纳米乳剂给药系统都是在近几年才迅速崛起，其作为药物制剂的历史并非很长，也导致其相应的评价方法与指标体系研究几乎处于空白。两者的评价方法与指标体系的建立和完善，都可以从如下几个方面着手：形态表征；包封率和载药量的测定；渗漏率的测定；动物体内动态表征；稳定性——前者，即脂质体制剂，在4℃时的稳定性应至少达到12个月；而后者，即微乳与纳米乳制剂的稳定性应至少达到24个月。
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■经黏膜给药系统：黏膜部位不同评价方法有别
近年来的研究表明，药物经黏膜部位吸收，可以避免首过效应，提高生物利用皮，且黏膜给药方法简便，患者易于接受，因此，黏膜用制剂的开发研究日益受到关注和重视。药物经过不同部位的黏膜给药系统研究，其评价指标也不同。
鼻腔黏膜给药系统 建立鼻腔给药系统评价方法及指标体系除了剂型本身要求的评价方法和指标外，尚有如下重要指标：研究药物吸收的动物模型；研究鼻纤毛毒性的动物模型；测定纤毛摆动频率；测定纤毛持续运动时间；测定黏膜纤毛转运能力；评价黏膜形态的变化；溶血实验考察药物对生物膜的作用；鼻黏膜毒性实验方法的适用范围等。
口腔黏膜给药系统 目前口腔黏膜给药可以分为三类：舌下给药；颊黏膜给药；局部给药。口腔黏膜给药已经广泛用于心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐剂、激素、糖尿病药物等各类药物的研究，建立口腔给药系统评价方法及指标体系需要进一步解决的关键问题是：如何提高黏膜对药物的通透性；如何提高生物利用度；口腔黏膜长期用药的安全性。
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眼黏膜给药系统 建立眼黏膜给药系统评价方法及指标体系的关键指标是正确开展新型眼部给药系统的眼内药代动力学研究。新型眼部给药系统具有缓释、控释功能，属长效制剂。一个理想的长效制剂应包括两个释药过程，一是快速释药的速释部分，使眼组织较快达到有效药物浓度,发挥治疗效果；二是恒速释药的缓释部分，在眼组织内维持平稳、均匀的有效浓度,达到长效目的。
2005年版中国药典二部附录对体外释药性能试验和体内药物浓度测定方法的基本要求制订了相应的指导原则，这是法规性文件，也是进行药物评价的准绳；眼部给药系统的眼毒理学研究，新型眼部给药系统由于采用新的高分子材料，同时药物较长时间在眼组织保持有效浓度，从而为毒理学研究提出了新的要求。
阴道黏膜给药系统 目前此类给药系统的各种剂型主要有：传统的避孕用阴道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。建立阴道黏膜给药系统评价方法及的关键指标包括：制剂的质量评价指标；药效学指标要求高，如计划生育用药其有效性要求几乎达到100%有效；阴道局部毒性评价等。
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■缓控释系统：充分体现药物释放特点
口服缓、控释系统的制剂主要包括缓释制剂、控释制剂和迟释制剂三个方面。
缓释制剂质量评估的关键指标是：适合大工业生产的处方工艺；体外释放时间满足临床给药的需要；多剂量给药后体内血药浓度的波动分数要小；多剂量给药后体内平均稳态血药浓度应在治疗窗的中值；体外释放度与体内吸收分数有较高的相关度。
控释制剂质量评估的关键指标是：适合大工业生产的处方工艺；体外释放度符合0级释放；多剂量给药后体内血药浓度的波动分数要小；多剂量给药后体内平均稳态血药浓度应在治疗窗的中值；体外释放度与体内吸收分数有较高的相关度。
延释制剂质量评估的关键指标是：适合大工业生产的处方工艺；在预定的时间段内体外释放度符合治疗要求；体外释放度与体内吸收分数有较高的相关度。
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■透皮给药系统：促渗是关键指标
经皮给药系统(TDDS)是一种研究得较为广泛的给药系统,其给药剂型一般为贴片。近年来,随着对TDDS机制的不断深入研究及各种促渗技术的相继开发,其正突破传统向一类重要的非口服制剂发展。迄今为止,共有10类药物20余个品种被开发为经皮给药制剂,并获批准上市。而且此类产品有转向小型、智能化的趋势，即利用物理或化学,乃至一些电子芯片控制手段，定时、定量地释放药物发挥疗效。
经皮给药系统的评价方法和体系中要考虑的关键指标包括：促渗方法与促渗剂的适宜性；体外释放度；体外透皮速率；处方与生产工艺的产业化；长期放置稳定性；体内生物利用度；体外释放度与体内吸收分数的相关性。
另外，主动靶向给药系统也是一种重要的新型给药技术，包括抗体介导的主动靶向系统、受体介导的主动靶向系统、分子复合物介导的主动靶向系统，目前研究较多的是肿瘤靶向给药系统，其评价方法与指标体系的关键问题包括治疗有效性；药物靶向指数；靶向指数。
(张强 周建平 蒋新国 侯世祥 王思玲), 百拇医药(张强；周建平；蒋新国；侯世祥；王思玲)
■载体给药系统：安全稳定为基础指标
载体给药系统主要涵盖生物降解型长效微球、疫苗微球给药系统、纳米载体给药系统、脂质体载体给药系统和微乳与纳米乳剂给药系统五个方面。
除了载药量和形态表征，生物降解型长效微球的评价方法与指标体系主要从有机溶剂残留检查和体外释放与体内生物降解着手。残留在微球中的有机溶剂可以导致毒性和副作用。用溶剂挥发法制备微球常用的有机溶剂如二氯甲烷，氯仿在微球中有残留。美国药典第22版规定的有机溶剂的残留标准是二氯甲烷百万分之五百，氯仿百万分之五十。而对于微球体外释放度的测定，目前没有统一规范的方法。目前常用的方法有连续流动系统、动态渗析系统、桨法等。
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疫苗控释制剂(VDS)的主要形式是微粒制剂。那么，VDS中的抗原在微粒化、存储和注射部位再水化等过程中常因各种原因而失活，也就成了疫苗微球注射剂的评价方法与指标体系的核心问题。这些原因包括：被包封的抗原暴露于湿气中，或与残留的CH2Cl2长期接触；PLGA降解造成高达pH值为2的酸性环境，不利于大多数抗原的稳定；与载体的降解物发生反应；与聚合物末端残基发生反应；VDS注射剂采用γ射线灭菌导致抗原决定簇的破坏。
纳米载体给药系统评价方法与指标体系问题则主要有：建立适宜于工业化大生产的制备方法；纳米粒的形态表征；纳米粒的包封率与载药量问题；纳米粒的贮存稳定性问题；纳米粒的体内药物动力学与药物效应的关系等等。对于此类新型载药系统，有必要进一步探讨相关的材料学、工艺学及药动与药效学。
脂质体载体和微乳与纳米乳剂给药系统都是在近几年才迅速崛起，其作为药物制剂的历史并非很长，也导致其相应的评价方法与指标体系研究几乎处于空白。两者的评价方法与指标体系的建立和完善，都可以从如下几个方面着手：形态表征；包封率和载药量的测定；渗漏率的测定；动物体内动态表征；稳定性——前者，即脂质体制剂，在4℃时的稳定性应至少达到12个月；而后者，即微乳与纳米乳制剂的稳定性应至少达到24个月。
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■经黏膜给药系统：黏膜部位不同评价方法有别
近年来的研究表明，药物经黏膜部位吸收，可以避免首过效应，提高生物利用皮，且黏膜给药方法简便，患者易于接受，因此，黏膜用制剂的开发研究日益受到关注和重视。药物经过不同部位的黏膜给药系统研究，其评价指标也不同。
鼻腔黏膜给药系统 建立鼻腔给药系统评价方法及指标体系除了剂型本身要求的评价方法和指标外，尚有如下重要指标：研究药物吸收的动物模型；研究鼻纤毛毒性的动物模型；测定纤毛摆动频率；测定纤毛持续运动时间；测定黏膜纤毛转运能力；评价黏膜形态的变化；溶血实验考察药物对生物膜的作用；鼻黏膜毒性实验方法的适用范围等。
口腔黏膜给药系统 目前口腔黏膜给药可以分为三类：舌下给药；颊黏膜给药；局部给药。口腔黏膜给药已经广泛用于心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐剂、激素、糖尿病药物等各类药物的研究，建立口腔给药系统评价方法及指标体系需要进一步解决的关键问题是：如何提高黏膜对药物的通透性；如何提高生物利用度；口腔黏膜长期用药的安全性。
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眼黏膜给药系统 建立眼黏膜给药系统评价方法及指标体系的关键指标是正确开展新型眼部给药系统的眼内药代动力学研究。新型眼部给药系统具有缓释、控释功能，属长效制剂。一个理想的长效制剂应包括两个释药过程，一是快速释药的速释部分，使眼组织较快达到有效药物浓度,发挥治疗效果；二是恒速释药的缓释部分，在眼组织内维持平稳、均匀的有效浓度,达到长效目的。
2005年版中国药典二部附录对体外释药性能试验和体内药物浓度测定方法的基本要求制订了相应的指导原则，这是法规性文件，也是进行药物评价的准绳；眼部给药系统的眼毒理学研究，新型眼部给药系统由于采用新的高分子材料，同时药物较长时间在眼组织保持有效浓度，从而为毒理学研究提出了新的要求。
阴道黏膜给药系统 目前此类给药系统的各种剂型主要有：传统的避孕用阴道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。建立阴道黏膜给药系统评价方法及的关键指标包括：制剂的质量评价指标；药效学指标要求高，如计划生育用药其有效性要求几乎达到100%有效；阴道局部毒性评价等。
, http://www.100md.com
■缓控释系统：充分体现药物释放特点
口服缓、控释系统的制剂主要包括缓释制剂、控释制剂和迟释制剂三个方面。
缓释制剂质量评估的关键指标是：适合大工业生产的处方工艺；体外释放时间满足临床给药的需要；多剂量给药后体内血药浓度的波动分数要小；多剂量给药后体内平均稳态血药浓度应在治疗窗的中值；体外释放度与体内吸收分数有较高的相关度。
控释制剂质量评估的关键指标是：适合大工业生产的处方工艺；体外释放度符合0级释放；多剂量给药后体内血药浓度的波动分数要小；多剂量给药后体内平均稳态血药浓度应在治疗窗的中值；体外释放度与体内吸收分数有较高的相关度。
延释制剂质量评估的关键指标是：适合大工业生产的处方工艺；在预定的时间段内体外释放度符合治疗要求；体外释放度与体内吸收分数有较高的相关度。
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■透皮给药系统：促渗是关键指标
经皮给药系统(TDDS)是一种研究得较为广泛的给药系统,其给药剂型一般为贴片。近年来,随着对TDDS机制的不断深入研究及各种促渗技术的相继开发,其正突破传统向一类重要的非口服制剂发展。迄今为止,共有10类药物20余个品种被开发为经皮给药制剂,并获批准上市。而且此类产品有转向小型、智能化的趋势，即利用物理或化学,乃至一些电子芯片控制手段，定时、定量地释放药物发挥疗效。
经皮给药系统的评价方法和体系中要考虑的关键指标包括：促渗方法与促渗剂的适宜性；体外释放度；体外透皮速率；处方与生产工艺的产业化；长期放置稳定性；体内生物利用度；体外释放度与体内吸收分数的相关性。
另外，主动靶向给药系统也是一种重要的新型给药技术，包括抗体介导的主动靶向系统、受体介导的主动靶向系统、分子复合物介导的主动靶向系统，目前研究较多的是肿瘤靶向给药系统，其评价方法与指标体系的关键问题包括治疗有效性；药物靶向指数；靶向指数。
(张强 周建平 蒋新国 侯世祥 王思玲), 百拇医药(张强；周建平；蒋新国；侯世祥；王思玲)