由中国慢性稳定性心绞痛指南亮点看ACTION的贡献
硝苯地平控释片(拜新同®)在降压方面的卓越疗效早已为临床医师所熟知,虽然其抗心绞痛的作用同样毋庸置疑,但1995年Furberg等人在Circulation上发表的一篇关于短效钙离子拮抗剂(CCB)临床研究荟萃分析结果的文章,一时间让心内科医师对CCB避而远之。也正是在这种背景下,一项有关硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病患者的大型临床试验——ACTION试验的启动,开始了“洗清”CCB“不白之冤”的历程。
ACTION试验是一项多中心、安慰剂对照随机双盲临床试验,它是迄今为止在稳定性心绞痛患者中进行的规模最大的抗心绞痛药物临床研究。该研究由研究者设计、启动,并分析和解释资料,还设有独立的指导委员会和管理机构(SOCAR Research)对研究质量进行监控。ACTION试验结果对临床具有重要的参考价值,其原因之一在于它的入选标准:由于入选标准中要求患者心脏射血分数(EF)>40%,且基线分析表明,患者的平均血压为137/80 mmHg,因此研究选取的是临床上最常见的心功能正常的冠心病稳定性心绞痛患者,因此数据更具代表性。这群患者的心血管危险程度较高:入选患者中约50%有心肌梗死病史,约20%的患者曾接受冠脉搭桥术(CABG)或经皮冠脉成型术(PCI),运动试验阳性的患者占总参试患者的16%~17%。且在这群患者中,93%有心绞痛发作,这意味着患者的整体冠状动脉病变已经进展到较为严重的程度,处于冠脉粥样硬化病变的末期,心肌供血在某些情况下是不足的。综上所述,ACTION试验入组患者的整体危险程度要高于HOPE、EUROPA、CAMELOT和PEACE试验。这是在门诊经常能够遇到的、危险程度较高的一类冠心病患者,因此ACTION试验的结果对临床实践具有非常重要的参考价值,值得细细品读。
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ACTION试验设立了两个一级终点:有效性终点和安全性终点。研究结果表明,硝苯地平控释片不会增加冠心病患者一级安全性终点事件的发生率(P=0.86),并且对全体入组患者一级有效性终点事件的发生率没有影响。这是否意味着硝苯地平控释片治疗对冠心病患者无效呢?这需要我们仔细分析结果背后的原因。ACTION试验的研究者在设计试验方案时,是依据4S研究(Scandinavian Simvastatin Survivak Study)人群的事件发生率设计的,但由于介入治疗的广泛开展,使得患者的整体心血管事件发生数量明显减少;同时药物治疗完善程度在研究进行时也发生了巨大的变化。比较HOPE、EUROPA和ACTION试验的基础药物治疗,人们可以看到,他汀类药物和β受体阻滞剂等药物使用率在这些研究中存在显著差异,这些介入措施和基础用药的差异极大地改变了冠心病患者出现心血管事件和死亡的可能性,最终导致ACTION研究中临床事件样本量低于预期,从而不足以使一级终点发生率的改变达到统计学显著性(见表)。
在临床事件发生数量显著低于预期的情况下,硝苯地平控释片组患者的二级有效性终点仍显著降低了11%(P=0.0012,图1),这也使我们充分认识到硝苯地平控释片对冠心病的治疗作用。仅凭ACTION试验的一级终点没有差异,就草率地说“ACTION试验结果是阴性的、硝苯地平控释片治疗冠心病的作用与安慰剂一样”,这种说法显然是不符合实际,或者说不确切的。
, 百拇医药
在ACTION试验中,有超过半数的入组患者患有高血压,尽管所有患者均接受了当时最好的稳定性冠心病和心绞痛治疗,但硝苯地平控释片在基本抗高血压药物(如β受体阻滞剂、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂)治疗基础上,仍可进一步使收缩压和舒张压降低6/3 mmHg。这表明,尽管患者被认为已经接受了完善的冠心病治疗,但加用硝苯地平控释片能使冠心病患者的血压得到更好的控制。2005年公布的ACTION高血压亚组(占52%)分析结果显示,对伴有高血压的稳定性心绞痛患者,硝苯地平控释片可使一级终点事件(包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发心衰、致残性脑卒中及外周血管重建术)的发生率显著降低达13%(RR=0.87,P=0.015)。这表明,硝苯地平控释片治疗伴高血压的稳定性心绞痛时能够给患者带来进一步的临床益处,硝苯地平控释片对冠心病稳定性心绞痛治疗的安全性和有效性不容置疑。2007年3月发布的我国第一部《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》充分肯定了ACTION试验的重要价值,指南的主要制定者之一、中华医学会心血管病学分会主任委员高润霖院士在对指南的评述中提到:鉴于ACTION试验表明控释硝苯地平可减少血管重建,且亚组分析显示,合并高血压的冠心病患者服用该药可使一级终点相对危险下降,本指南建议,长效CCB可作为合并高血压的冠心病患者缓解心绞痛并改善缺血的初始治疗药物,而不一定在其他药物无效后使用或加用。新的心绞痛指南紧跟循证医学证据,以ACTION试验为重要参考,果断提升了长效CCB在稳定性心绞痛治疗领域中的地位,这成为新指南的一大亮点。正是ACTION试验的结果奠定并提升了长效CCB类药物在冠心病治疗中的地位。
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ACTION试验中基线血压不高的冠心病患者同样接受了硝苯地平控释片60 mg/d的长期治疗,这在日常临床治疗中并不常见,这是因为检验长效CCB的安全性也是ACTION试验的重要目标,从而制定了这样的研究方案,这在当时需要很大的勇气。这些患者是否能够长期坚持服用较大剂量的降压药物?经过5年的治疗后,他们的临床预后如何?ACTION试验的结果表明,即使冠心病患者基础血压低于140/90 mmHg,同样可以从硝苯地平控释片治疗中获益。研究结束时,硝苯地平控释片组中血压不高的患者3项单独终点发生率均有显著降低,且这些患者任何卒中或一过性脑缺血(TIA)的发生率降低30%,冠脉造影需要减少21%,CABG手术减少32%(图2)。与高血压亚组不同,血压正常的稳定性冠心病患者在接受硝苯地平控释片治疗过程中血压无显著变化(1.9/-0.5 mmHg),这可能表明在这部分患者中,硝苯地平控释片的预后改善作用更多来自于它的抗心绞痛以及抗动脉粥样硬化作用。ACTION试验的随访完成率高达97.3%,79%的患者在长达5年的随访过程中坚持服用硝苯地平控释片60 mg/d,这充分说明了硝苯地平控释片的可耐受性和安全性均良好。
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ACTION试验设计严谨,完成度高,选取的入组患者条件符合现今冠心病患者的治疗现状,因此它的结果有重要的临床参考价值,并已得到中国最新稳定性心绞痛指南的肯定,是一项值得仔细回味的重要临床研究。合并高血压的稳定性心绞痛患者具有较高的心血管疾病患病危险,硝苯地平控释片治疗能够有效地阻止或减缓这类患者的病情进展,并显著降低心脑血管事件。对已经接受降压治疗但血压依然升高的稳定性心绞痛患者而言,硝苯地平控释片能够进一步有效地降低血压,这表明其与其他类型降压药联合治疗的协同叠加作用,显著有益于冠心病患者的血压控制和达标。ACTION试验的结果确立了硝苯地平控释片在稳定性心绞痛患者中安全有效的治疗地位,尤其是对于合并血压升高的患者,为合理选择抗心绞痛治疗药物提供了重要的循证依据。
表 ACTION试验中硬终点事件发生率显著低于HOPE研究和EUROPA研究
心血管疾病死亡率心肌梗死
HOPE(4652例)8.1%12.2%
EUROPA(6108例)4.1%6.2%(非致死)
ACTION(3840例)2.4%5.9%, 百拇医药
ACTION试验是一项多中心、安慰剂对照随机双盲临床试验,它是迄今为止在稳定性心绞痛患者中进行的规模最大的抗心绞痛药物临床研究。该研究由研究者设计、启动,并分析和解释资料,还设有独立的指导委员会和管理机构(SOCAR Research)对研究质量进行监控。ACTION试验结果对临床具有重要的参考价值,其原因之一在于它的入选标准:由于入选标准中要求患者心脏射血分数(EF)>40%,且基线分析表明,患者的平均血压为137/80 mmHg,因此研究选取的是临床上最常见的心功能正常的冠心病稳定性心绞痛患者,因此数据更具代表性。这群患者的心血管危险程度较高:入选患者中约50%有心肌梗死病史,约20%的患者曾接受冠脉搭桥术(CABG)或经皮冠脉成型术(PCI),运动试验阳性的患者占总参试患者的16%~17%。且在这群患者中,93%有心绞痛发作,这意味着患者的整体冠状动脉病变已经进展到较为严重的程度,处于冠脉粥样硬化病变的末期,心肌供血在某些情况下是不足的。综上所述,ACTION试验入组患者的整体危险程度要高于HOPE、EUROPA、CAMELOT和PEACE试验。这是在门诊经常能够遇到的、危险程度较高的一类冠心病患者,因此ACTION试验的结果对临床实践具有非常重要的参考价值,值得细细品读。
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ACTION试验设立了两个一级终点:有效性终点和安全性终点。研究结果表明,硝苯地平控释片不会增加冠心病患者一级安全性终点事件的发生率(P=0.86),并且对全体入组患者一级有效性终点事件的发生率没有影响。这是否意味着硝苯地平控释片治疗对冠心病患者无效呢?这需要我们仔细分析结果背后的原因。ACTION试验的研究者在设计试验方案时,是依据4S研究(Scandinavian Simvastatin Survivak Study)人群的事件发生率设计的,但由于介入治疗的广泛开展,使得患者的整体心血管事件发生数量明显减少;同时药物治疗完善程度在研究进行时也发生了巨大的变化。比较HOPE、EUROPA和ACTION试验的基础药物治疗,人们可以看到,他汀类药物和β受体阻滞剂等药物使用率在这些研究中存在显著差异,这些介入措施和基础用药的差异极大地改变了冠心病患者出现心血管事件和死亡的可能性,最终导致ACTION研究中临床事件样本量低于预期,从而不足以使一级终点发生率的改变达到统计学显著性(见表)。
在临床事件发生数量显著低于预期的情况下,硝苯地平控释片组患者的二级有效性终点仍显著降低了11%(P=0.0012,图1),这也使我们充分认识到硝苯地平控释片对冠心病的治疗作用。仅凭ACTION试验的一级终点没有差异,就草率地说“ACTION试验结果是阴性的、硝苯地平控释片治疗冠心病的作用与安慰剂一样”,这种说法显然是不符合实际,或者说不确切的。
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在ACTION试验中,有超过半数的入组患者患有高血压,尽管所有患者均接受了当时最好的稳定性冠心病和心绞痛治疗,但硝苯地平控释片在基本抗高血压药物(如β受体阻滞剂、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂)治疗基础上,仍可进一步使收缩压和舒张压降低6/3 mmHg。这表明,尽管患者被认为已经接受了完善的冠心病治疗,但加用硝苯地平控释片能使冠心病患者的血压得到更好的控制。2005年公布的ACTION高血压亚组(占52%)分析结果显示,对伴有高血压的稳定性心绞痛患者,硝苯地平控释片可使一级终点事件(包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发心衰、致残性脑卒中及外周血管重建术)的发生率显著降低达13%(RR=0.87,P=0.015)。这表明,硝苯地平控释片治疗伴高血压的稳定性心绞痛时能够给患者带来进一步的临床益处,硝苯地平控释片对冠心病稳定性心绞痛治疗的安全性和有效性不容置疑。2007年3月发布的我国第一部《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》充分肯定了ACTION试验的重要价值,指南的主要制定者之一、中华医学会心血管病学分会主任委员高润霖院士在对指南的评述中提到:鉴于ACTION试验表明控释硝苯地平可减少血管重建,且亚组分析显示,合并高血压的冠心病患者服用该药可使一级终点相对危险下降,本指南建议,长效CCB可作为合并高血压的冠心病患者缓解心绞痛并改善缺血的初始治疗药物,而不一定在其他药物无效后使用或加用。新的心绞痛指南紧跟循证医学证据,以ACTION试验为重要参考,果断提升了长效CCB在稳定性心绞痛治疗领域中的地位,这成为新指南的一大亮点。正是ACTION试验的结果奠定并提升了长效CCB类药物在冠心病治疗中的地位。
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ACTION试验中基线血压不高的冠心病患者同样接受了硝苯地平控释片60 mg/d的长期治疗,这在日常临床治疗中并不常见,这是因为检验长效CCB的安全性也是ACTION试验的重要目标,从而制定了这样的研究方案,这在当时需要很大的勇气。这些患者是否能够长期坚持服用较大剂量的降压药物?经过5年的治疗后,他们的临床预后如何?ACTION试验的结果表明,即使冠心病患者基础血压低于140/90 mmHg,同样可以从硝苯地平控释片治疗中获益。研究结束时,硝苯地平控释片组中血压不高的患者3项单独终点发生率均有显著降低,且这些患者任何卒中或一过性脑缺血(TIA)的发生率降低30%,冠脉造影需要减少21%,CABG手术减少32%(图2)。与高血压亚组不同,血压正常的稳定性冠心病患者在接受硝苯地平控释片治疗过程中血压无显著变化(1.9/-0.5 mmHg),这可能表明在这部分患者中,硝苯地平控释片的预后改善作用更多来自于它的抗心绞痛以及抗动脉粥样硬化作用。ACTION试验的随访完成率高达97.3%,79%的患者在长达5年的随访过程中坚持服用硝苯地平控释片60 mg/d,这充分说明了硝苯地平控释片的可耐受性和安全性均良好。
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ACTION试验设计严谨,完成度高,选取的入组患者条件符合现今冠心病患者的治疗现状,因此它的结果有重要的临床参考价值,并已得到中国最新稳定性心绞痛指南的肯定,是一项值得仔细回味的重要临床研究。合并高血压的稳定性心绞痛患者具有较高的心血管疾病患病危险,硝苯地平控释片治疗能够有效地阻止或减缓这类患者的病情进展,并显著降低心脑血管事件。对已经接受降压治疗但血压依然升高的稳定性心绞痛患者而言,硝苯地平控释片能够进一步有效地降低血压,这表明其与其他类型降压药联合治疗的协同叠加作用,显著有益于冠心病患者的血压控制和达标。ACTION试验的结果确立了硝苯地平控释片在稳定性心绞痛患者中安全有效的治疗地位,尤其是对于合并血压升高的患者,为合理选择抗心绞痛治疗药物提供了重要的循证依据。
表 ACTION试验中硬终点事件发生率显著低于HOPE研究和EUROPA研究
心血管疾病死亡率心肌梗死
HOPE(4652例)8.1%12.2%
EUROPA(6108例)4.1%6.2%(非致死)
ACTION(3840例)2.4%5.9%, 百拇医药