氯吡格雷的临床疗效贯穿经皮冠脉介入治疗的全部环节
在过去十几年中,介入心脏学领域取得了巨大进展,同时辅助性抗栓治疗也要进行相应变革。抗血小板治疗已经从单一的阿司匹林演变为目前的双重甚至多重抗血小板治疗,目的是减少围手术期缺血事件。近期,一些有关氯吡格雷的里程碑式研究使临床医生对当前抗血小板治疗的应用有了新的认识和理解。阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板治疗已成为冠脉介入治疗(PCI)支架置入后的标准治疗方法。一些临床试验包括PCI-CURE、CREDO和ISAR研究已经证实了PCI前使用氯吡格雷预治疗的益处。尽管长期双重抗血小板治疗的应用目前主要受药物洗脱支架(DES)广泛使用的驱使,但是,仍有证据证实,阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板治疗可以显著降低PCI后1年中与靶病变无关的再发血栓事件。
PCI前应用氯吡格雷
PCI-CURE、CREDO和PCI-CLARITY等研究共同显示:术后缺血事件减少是预治疗效果的反映
阿司匹林与噻吩吡啶类药物(如氯吡格雷)协同抑制血小板功能,在PCI前开始联合使用两种药物优于单用阿司匹林。PCI前数天就起始双重抗血小板治疗的患者在PCI过程中血栓事件发生率较低。
, 百拇医药
在PCI-CURE研究中,心血管死亡、再发心梗(MI)和血运重建复合终点事件的显著减少与PCI前使用300 mg氯吡格雷预治疗相关。该研究的受试者来自CURE研究的PCI亚组,在术前接受了10天(中位数)双重抗血小板治疗。后续分析显示,预治疗持续时间不同,患者获益无差异。但是分析的最短间隔时间是48小时,因此,还不清楚双重抗血小板治疗的益处是归因于负荷剂量还是预治疗疗程的延长。
随后进行的CREDO研究是第一项回顾性评估在非急诊PCI前3~24小时给予负荷剂量氯吡格雷疗效的随机安慰剂对照试验。尽管总体上未观察到28天时死亡、MI和急性靶血管血运重建(UTVR)复合终点事件有显著减少,但是,预治疗的时机似乎影响了临床疗效。后续分析显示,PCI前至少15小时给予300 mg负荷剂量氯吡格雷才能显著减少围手术期缺血事件。
近期发表的PCI-CLARITY研究为能从氯吡格雷预治疗中获益的广泛患者群添加了新成员——ST段抬高心梗(STEMI)患者。接受PCI治疗的STEMI患者在溶栓治疗3天后使用溶栓药加氯吡格雷300 mg,30天时死亡、MI或卒中发生几率显著降低(比值比为0.59,95%CI为0.43~0.81,P=0.001)。
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对PCI中使用氯吡格雷预治疗以达到近乎最大疗效的理想药物剂量和用药时机仍有争议。Von Beckerath等研究了氯吡格雷的3种负荷剂量,结果显示,与300 mg负荷剂量相比,900 mg或600 mg负荷剂量能够更快且更有效地抑制血小板聚集。有趣的是,900 mg负荷剂量4小时的血小板聚集抑制水平并不高于600 mg。
此外,一系列研究探讨了在氯吡格雷600 mg负荷剂量中加入糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂如阿昔单抗的疗效。ISAR-REACT研究显示,在PCI前至少2小时给予氯吡格雷600 mg负荷剂量加阿昔单抗,患者的临床获益与氯吡格雷负荷剂量相当。同样,ISAR-SWEET研究在糖尿病患者中也得到了相似结果。在ISAR-REACT2研究中,肌钙蛋白水平升高的患者在使用氯吡格雷600 mg负荷剂量的基础上加用阿昔单抗, 30天时缺血事件相对危险降低。但是,对一系列ISAR研究综合分析显示,在肌钙蛋白阴性的患者中,PCI前至少2小时给予氯吡格雷600 mg负荷剂量加阿昔单抗,并未显示出比氯吡格雷单药更多的益处(图1)。
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使用氯吡格雷长期治疗的患者在接受PCI时再次给予负荷剂量氯吡格雷能否获益?Kastrati等研究证实, 600 mg氯吡格雷负荷剂量对长期使用氯吡格雷患者的血小板聚集抑制程度高于初次使用氯吡格雷者。PCI-CLARITY研究也得到了同样结果。另外,在一项事后分析中,入组时给予300 mg负荷剂量氯吡格雷,PCI时再次给予负荷剂量的患者缺血事件发生率最低。再次给予负荷剂量时,氯吡格雷的剂量和给药时机以及临床事件发生情况仍需进一步研究。
PCI后应用氯吡格雷
PCI-CURE、CREDO及CHARISMA等研究共同支持:PCI后使用氯吡格雷长期治疗进一步减少终点事件
PCI后立即给予双重抗血小板治疗最初主要是为了预防支架血栓形成。为此,早先双重抗血小板治疗持续14~30天,但是,PCI后双重抗血小板治疗的益处不仅仅限于最初30天。
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在PCI-CURE研究中,术后氯吡格雷组患者接受阿司匹林和氯吡格雷联合治疗平均8个月。随访结束时,与安慰剂组(PCI后仅接受噻吩吡啶类药物治疗2~4周)相比,氯吡格雷组患者的心血管死亡和MI复合终点事件减少(相对危险为0.75,P=0.047)。PCI后30天复合终点事件发生率降低34%,30天至随访结束时,发生率进一步降低21%。
同样,在CREDO研究中,随机分入氯吡格雷300 mg负荷剂量组的患者继续接受氯吡格雷长期治疗。与未使用氯吡格雷预治疗且PCI后仅使用氯吡格雷治疗4周的常规治疗组相比,接受氯吡格雷预治疗以及长期治疗1年的患者,复合终点事件危险相对降低27%(95%CI为3.9~44.4)。双重抗血小板治疗持续30天以上,两组差异更加显著(图2)。在29天至1年期间,与安慰剂组相比,氯吡格雷组复合终点事件危险降低37%(HR为0.63,95%CI为0.4~0.98,P=0.04),因为氯吡格雷持续治疗的长期益处与减少再狭窄事件相关,所以目前还不能寄希望于用DES削弱双重抗血小板治疗的益处。事实上,由于对晚期支架血栓的持续关注,置入DES的患者可能比既往研究中的受试者获益更大。
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PCI后持续使用氯吡格雷加阿司匹林1年以上是否有益尚不清楚。病例报告显示,至少一些置入DES的患者即使应用双重抗血小板治疗1年以上仍有支架血栓形成危险。除此以外,尽管双重抗血小板治疗持续1年以上能否继续减少非靶病变缺血事件还是个问题,但已明确, CURE和CREDO研究中所见益处会在1年时终止的假设是没有病理生理学依据的。CHARISMA试验在多种患者中评估了氯吡格雷长期治疗1年以上的疗效。有动脉粥样硬化性疾病或血管疾病多重危险因素的患者在接受阿司匹林治疗的基础上随机接受氯吡格雷75 mg(每日1次)或安慰剂治疗,平均随访28个月。总体看来,氯吡格雷的疗效与安慰剂无差异(6.8%对7.3%,P=0.22)。但是,在有动脉粥样硬化性疾病的患者中,接受氯吡格雷治疗1年以上者心血管死亡、MI或卒中复合终点发生率有小幅但显著的降低(6.9%对7.9%,P=0.046)。
总 结
过去十几年积累的证据确立了氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗在PCI中的地位。CERDO试验、PCI-CURE亚组分析和ISAR研究支持PCI前使用氯吡格雷早期治疗。这些研究的综合分析明确表明,氯吡格雷和阿司匹林可以充分抑制肌钙蛋白阴性患者的血小板功能,无需加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂。尽管美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)指南以ⅠA级证据推荐PCI前使用负荷剂量氯吡格雷,但仍有大部分患者尤其是ACS患者PCI前未充分接受氯吡格雷预治疗。
近来,患者对氯吡格雷反应的变异性逐渐受到重视。随着DES的广泛使用以及无保护左主干和左旋支支架的置入,在这些高危患者中亚急性支架血栓所带来的灾难性后果倍受关注。2005年ACC/AHA指南推荐:对有致命性亚急性血栓危险的患者,如血小板抑制<50%,则可将氯吡格雷的用量加至150 mg/d(C级证据)。
[茗轩 摘译自Eur Heart J 2006, 8(supplG): G20], 百拇医药
PCI前应用氯吡格雷
PCI-CURE、CREDO和PCI-CLARITY等研究共同显示:术后缺血事件减少是预治疗效果的反映
阿司匹林与噻吩吡啶类药物(如氯吡格雷)协同抑制血小板功能,在PCI前开始联合使用两种药物优于单用阿司匹林。PCI前数天就起始双重抗血小板治疗的患者在PCI过程中血栓事件发生率较低。
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在PCI-CURE研究中,心血管死亡、再发心梗(MI)和血运重建复合终点事件的显著减少与PCI前使用300 mg氯吡格雷预治疗相关。该研究的受试者来自CURE研究的PCI亚组,在术前接受了10天(中位数)双重抗血小板治疗。后续分析显示,预治疗持续时间不同,患者获益无差异。但是分析的最短间隔时间是48小时,因此,还不清楚双重抗血小板治疗的益处是归因于负荷剂量还是预治疗疗程的延长。
随后进行的CREDO研究是第一项回顾性评估在非急诊PCI前3~24小时给予负荷剂量氯吡格雷疗效的随机安慰剂对照试验。尽管总体上未观察到28天时死亡、MI和急性靶血管血运重建(UTVR)复合终点事件有显著减少,但是,预治疗的时机似乎影响了临床疗效。后续分析显示,PCI前至少15小时给予300 mg负荷剂量氯吡格雷才能显著减少围手术期缺血事件。
近期发表的PCI-CLARITY研究为能从氯吡格雷预治疗中获益的广泛患者群添加了新成员——ST段抬高心梗(STEMI)患者。接受PCI治疗的STEMI患者在溶栓治疗3天后使用溶栓药加氯吡格雷300 mg,30天时死亡、MI或卒中发生几率显著降低(比值比为0.59,95%CI为0.43~0.81,P=0.001)。
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对PCI中使用氯吡格雷预治疗以达到近乎最大疗效的理想药物剂量和用药时机仍有争议。Von Beckerath等研究了氯吡格雷的3种负荷剂量,结果显示,与300 mg负荷剂量相比,900 mg或600 mg负荷剂量能够更快且更有效地抑制血小板聚集。有趣的是,900 mg负荷剂量4小时的血小板聚集抑制水平并不高于600 mg。
此外,一系列研究探讨了在氯吡格雷600 mg负荷剂量中加入糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂如阿昔单抗的疗效。ISAR-REACT研究显示,在PCI前至少2小时给予氯吡格雷600 mg负荷剂量加阿昔单抗,患者的临床获益与氯吡格雷负荷剂量相当。同样,ISAR-SWEET研究在糖尿病患者中也得到了相似结果。在ISAR-REACT2研究中,肌钙蛋白水平升高的患者在使用氯吡格雷600 mg负荷剂量的基础上加用阿昔单抗, 30天时缺血事件相对危险降低。但是,对一系列ISAR研究综合分析显示,在肌钙蛋白阴性的患者中,PCI前至少2小时给予氯吡格雷600 mg负荷剂量加阿昔单抗,并未显示出比氯吡格雷单药更多的益处(图1)。
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使用氯吡格雷长期治疗的患者在接受PCI时再次给予负荷剂量氯吡格雷能否获益?Kastrati等研究证实, 600 mg氯吡格雷负荷剂量对长期使用氯吡格雷患者的血小板聚集抑制程度高于初次使用氯吡格雷者。PCI-CLARITY研究也得到了同样结果。另外,在一项事后分析中,入组时给予300 mg负荷剂量氯吡格雷,PCI时再次给予负荷剂量的患者缺血事件发生率最低。再次给予负荷剂量时,氯吡格雷的剂量和给药时机以及临床事件发生情况仍需进一步研究。
PCI后应用氯吡格雷
PCI-CURE、CREDO及CHARISMA等研究共同支持:PCI后使用氯吡格雷长期治疗进一步减少终点事件
PCI后立即给予双重抗血小板治疗最初主要是为了预防支架血栓形成。为此,早先双重抗血小板治疗持续14~30天,但是,PCI后双重抗血小板治疗的益处不仅仅限于最初30天。
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在PCI-CURE研究中,术后氯吡格雷组患者接受阿司匹林和氯吡格雷联合治疗平均8个月。随访结束时,与安慰剂组(PCI后仅接受噻吩吡啶类药物治疗2~4周)相比,氯吡格雷组患者的心血管死亡和MI复合终点事件减少(相对危险为0.75,P=0.047)。PCI后30天复合终点事件发生率降低34%,30天至随访结束时,发生率进一步降低21%。
同样,在CREDO研究中,随机分入氯吡格雷300 mg负荷剂量组的患者继续接受氯吡格雷长期治疗。与未使用氯吡格雷预治疗且PCI后仅使用氯吡格雷治疗4周的常规治疗组相比,接受氯吡格雷预治疗以及长期治疗1年的患者,复合终点事件危险相对降低27%(95%CI为3.9~44.4)。双重抗血小板治疗持续30天以上,两组差异更加显著(图2)。在29天至1年期间,与安慰剂组相比,氯吡格雷组复合终点事件危险降低37%(HR为0.63,95%CI为0.4~0.98,P=0.04),因为氯吡格雷持续治疗的长期益处与减少再狭窄事件相关,所以目前还不能寄希望于用DES削弱双重抗血小板治疗的益处。事实上,由于对晚期支架血栓的持续关注,置入DES的患者可能比既往研究中的受试者获益更大。
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PCI后持续使用氯吡格雷加阿司匹林1年以上是否有益尚不清楚。病例报告显示,至少一些置入DES的患者即使应用双重抗血小板治疗1年以上仍有支架血栓形成危险。除此以外,尽管双重抗血小板治疗持续1年以上能否继续减少非靶病变缺血事件还是个问题,但已明确, CURE和CREDO研究中所见益处会在1年时终止的假设是没有病理生理学依据的。CHARISMA试验在多种患者中评估了氯吡格雷长期治疗1年以上的疗效。有动脉粥样硬化性疾病或血管疾病多重危险因素的患者在接受阿司匹林治疗的基础上随机接受氯吡格雷75 mg(每日1次)或安慰剂治疗,平均随访28个月。总体看来,氯吡格雷的疗效与安慰剂无差异(6.8%对7.3%,P=0.22)。但是,在有动脉粥样硬化性疾病的患者中,接受氯吡格雷治疗1年以上者心血管死亡、MI或卒中复合终点发生率有小幅但显著的降低(6.9%对7.9%,P=0.046)。
总 结
过去十几年积累的证据确立了氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗在PCI中的地位。CERDO试验、PCI-CURE亚组分析和ISAR研究支持PCI前使用氯吡格雷早期治疗。这些研究的综合分析明确表明,氯吡格雷和阿司匹林可以充分抑制肌钙蛋白阴性患者的血小板功能,无需加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂。尽管美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)指南以ⅠA级证据推荐PCI前使用负荷剂量氯吡格雷,但仍有大部分患者尤其是ACS患者PCI前未充分接受氯吡格雷预治疗。
近来,患者对氯吡格雷反应的变异性逐渐受到重视。随着DES的广泛使用以及无保护左主干和左旋支支架的置入,在这些高危患者中亚急性支架血栓所带来的灾难性后果倍受关注。2005年ACC/AHA指南推荐:对有致命性亚急性血栓危险的患者,如血小板抑制<50%,则可将氯吡格雷的用量加至150 mg/d(C级证据)。
[茗轩 摘译自Eur Heart J 2006, 8(supplG): G20], 百拇医药