药物分子片断研究 为寻找新药开启一扇窗
诺贝尔生理和医药奖得主詹姆斯·布兰克先生说过，新药研发硕果累累的基础是投入市场的旧药。大量的事例证明，分析已经上市药物的结构特点，可以为新药研发人员提供新药研发的线索。
■最初的对比结果
药品开发一般是先由研究人员确定药物中起药效的功能结构及其作用范围，然后通过后期的努力，确定把含有功能结构的现有物质作为分子构件，开发出有疗效的新药物分子。利用现有的药物分子功能结构数据库等科学信息可以缩短新药的研发周期并降低药物研发成本。
大量的研究分析使人们得出结论，药物分子碎片有生物活性，而且上市药物的某碎片成为新药物的情况屡见不鲜。通过比较已上市药物中小碎片和大碎片之间的不同，可以明白药品之间的相互关系。此类研究的对象分为两组，一组是完全包含其他药物，把该药物作为连续的基础碎片的药物(DCODS)，与其相对应的一组是完全包含在其他药物中的药物(DIODS)。研究者分析了这一药物对中二者之间在结构、性能、药理学和适应症方面的不同。
, 百拇医药
在这项研究中，研究人员把分子量小于100和分子量大于1500的药物排除在外。为了防止出现类似药物和其前体药物之间的没有研究价值的关系，所有的前体药和含有羧酸酯和磷酸酯的药物被从数据集中除去，同时除去了以共价键相连的药品二聚物，例如舒他西林，因为它在生物体内会水解为其组成要素，即由抗生素氨苄西林和β内酰胺酶抑制剂舒巴坦合成得到的前体药物。通过研究，确定了965对相对应的药物对，例如小分子药物阿昔洛韦和甘油是2个DIODS，包含在相同的药物中。研究者根据两类药物结构上的不同把其划分为642对。对这642对药物对的分析发现，其中209个药物(占研究总数的15%)是完全包含在其他药物中的药物；418个药物(占研究总数的30%)是完全包含其他药物的药物；565个药物(占研究总数的41%)均不属于两类中；62个药物(占研究总数的4.5%)互为药物对。
首先，研究者测定普通的药物对的分子量数值变化，发现DIOD的平均分子量是293(中位分子量数值是272)，DCOD的平均分子量是428(中位分子量数值是358)。药物对内部分子量的差值平均值是214，高于DIOD和DCOD平均分子量的差值135，原因是许多小分子量的DIOD是多个DCOD的组成部分。总体来说，这表明母体药物和它所包含的小片断之间结构上发生了大的变化。
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为了找出药物对分子量分布的规律，研究者把209种DIODS和418种DCODS按照分子量差值为100分组，以分子量100作为起始点。研究发现，DIODS所占的百分比随着分子量的降低而增加，分子量小于200的药物中有35%(即158种药物中的35种)出现在其他药物中。最常见的18个DIODS中有13个的分子量在100到200之间，占67%。
特别需要指出的是，233个分子量大于500的药物中有132个包含其他药物，所占的比率大于57%。
把642个药物对按照所含的连续分子片断的数目分类，其中274个为含有单个连续分子片断的药物(占43%)；154个为含有2个连续分子片断的药物，101个为含有3个连续分子片断的药物。研究人员重点分析了属于单个连续分子片断的274个药物对，发现167种药物添加单个连续分子片断后，可以产生243个包含其他药物的药物。
由于原子的变化同样可以导致药物分子的变化，据统计，在由于单个分子片断变化导致的此药物区别于彼药物的情况中，有40%属于单个原子的变化，其中，42对属于碳原子变化，31对属于氧原子(指羟基和羰基)变化，16对属于氯原子变化，11对属于氟原子变化。
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■药理学表现和分子量差值密切相关
研究者把药物对按照较小的分子量差值(分子量差小于150)和较大的分子量差值(分子量差大于150)分为两类，并且假设大多数药物对是由于药物中的微小变化引起的，如果这个假设成立，分子量差小于150的药物对的数量要远远多于分子量差大于150的药物对的数量。有趣的是，166个DCOD(占所研究总数418的40%)是由与其分子量差值大于150的药物组成的，即微小变化和非微小变化的机会是均等的。研究发现，以小分子片断为起始物料，可以制得较大的药理学相关的大分子。
通过分析发现，药物对之间的适应证差异与分子量差值之间有密切的关系。人们推测，随着分子量差值的增大，两类药物表现出不同药理特征的可能性会增大。分析发现，分子量差值小的一组，药物对的适应症变化的比率是18%，而分子量差值大的一组，药物对的适应症变化的比率约为53%。例如，兴奋剂安非他命，是一个DIOD，可以用于合成六个不同药理特性的DCOD，安非他命本身表现出不同的药效，包括去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白抑制作用以及肾上腺素能激活作用等，而右旋酚氟拉明和芬特明或丁氨苯丙酮等分子结构中含有安非他命的大分子药物，通过去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白对这些病症表现出药效。
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另外，科研人员研究了低分子量差值组和低分子量差值组常用小分子药物的结构方面的差异，发现两组中结构几乎相同，这些常用的小分子药物包括安非他命、苯甲酸、羟基苯丙胺、羟基丁酸钠、羟基醌和木糖等，分子量多在250以内。
通过调查已上市的药物，寻找它们分子结构的相似性。通过对比，发现一种上市销售的药物可以作为其它药物分子结构的基础。分子量大小在100~1500Da的1386个药物分子中，约有15%的分子包含在其它药物中，约有30%的分子包含其它药物分子片段。一些小分子结构包含在更多的大分子结构中，对分子结构的小的改变会保持原来药物的药理特性，而对分子结构的大的改变往往会改变原来药物的药理特性。
(吉恩 编译), http://www.100md.com
■最初的对比结果
药品开发一般是先由研究人员确定药物中起药效的功能结构及其作用范围，然后通过后期的努力，确定把含有功能结构的现有物质作为分子构件，开发出有疗效的新药物分子。利用现有的药物分子功能结构数据库等科学信息可以缩短新药的研发周期并降低药物研发成本。
大量的研究分析使人们得出结论，药物分子碎片有生物活性，而且上市药物的某碎片成为新药物的情况屡见不鲜。通过比较已上市药物中小碎片和大碎片之间的不同，可以明白药品之间的相互关系。此类研究的对象分为两组，一组是完全包含其他药物，把该药物作为连续的基础碎片的药物(DCODS)，与其相对应的一组是完全包含在其他药物中的药物(DIODS)。研究者分析了这一药物对中二者之间在结构、性能、药理学和适应症方面的不同。
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在这项研究中，研究人员把分子量小于100和分子量大于1500的药物排除在外。为了防止出现类似药物和其前体药物之间的没有研究价值的关系，所有的前体药和含有羧酸酯和磷酸酯的药物被从数据集中除去，同时除去了以共价键相连的药品二聚物，例如舒他西林，因为它在生物体内会水解为其组成要素，即由抗生素氨苄西林和β内酰胺酶抑制剂舒巴坦合成得到的前体药物。通过研究，确定了965对相对应的药物对，例如小分子药物阿昔洛韦和甘油是2个DIODS，包含在相同的药物中。研究者根据两类药物结构上的不同把其划分为642对。对这642对药物对的分析发现，其中209个药物(占研究总数的15%)是完全包含在其他药物中的药物；418个药物(占研究总数的30%)是完全包含其他药物的药物；565个药物(占研究总数的41%)均不属于两类中；62个药物(占研究总数的4.5%)互为药物对。
首先，研究者测定普通的药物对的分子量数值变化，发现DIOD的平均分子量是293(中位分子量数值是272)，DCOD的平均分子量是428(中位分子量数值是358)。药物对内部分子量的差值平均值是214，高于DIOD和DCOD平均分子量的差值135，原因是许多小分子量的DIOD是多个DCOD的组成部分。总体来说，这表明母体药物和它所包含的小片断之间结构上发生了大的变化。
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为了找出药物对分子量分布的规律，研究者把209种DIODS和418种DCODS按照分子量差值为100分组，以分子量100作为起始点。研究发现，DIODS所占的百分比随着分子量的降低而增加，分子量小于200的药物中有35%(即158种药物中的35种)出现在其他药物中。最常见的18个DIODS中有13个的分子量在100到200之间，占67%。
特别需要指出的是，233个分子量大于500的药物中有132个包含其他药物，所占的比率大于57%。
把642个药物对按照所含的连续分子片断的数目分类，其中274个为含有单个连续分子片断的药物(占43%)；154个为含有2个连续分子片断的药物，101个为含有3个连续分子片断的药物。研究人员重点分析了属于单个连续分子片断的274个药物对，发现167种药物添加单个连续分子片断后，可以产生243个包含其他药物的药物。
由于原子的变化同样可以导致药物分子的变化，据统计，在由于单个分子片断变化导致的此药物区别于彼药物的情况中，有40%属于单个原子的变化，其中，42对属于碳原子变化，31对属于氧原子(指羟基和羰基)变化，16对属于氯原子变化，11对属于氟原子变化。
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■药理学表现和分子量差值密切相关
研究者把药物对按照较小的分子量差值(分子量差小于150)和较大的分子量差值(分子量差大于150)分为两类，并且假设大多数药物对是由于药物中的微小变化引起的，如果这个假设成立，分子量差小于150的药物对的数量要远远多于分子量差大于150的药物对的数量。有趣的是，166个DCOD(占所研究总数418的40%)是由与其分子量差值大于150的药物组成的，即微小变化和非微小变化的机会是均等的。研究发现，以小分子片断为起始物料，可以制得较大的药理学相关的大分子。
通过分析发现，药物对之间的适应证差异与分子量差值之间有密切的关系。人们推测，随着分子量差值的增大，两类药物表现出不同药理特征的可能性会增大。分析发现，分子量差值小的一组，药物对的适应症变化的比率是18%，而分子量差值大的一组，药物对的适应症变化的比率约为53%。例如，兴奋剂安非他命，是一个DIOD，可以用于合成六个不同药理特性的DCOD，安非他命本身表现出不同的药效，包括去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白抑制作用以及肾上腺素能激活作用等，而右旋酚氟拉明和芬特明或丁氨苯丙酮等分子结构中含有安非他命的大分子药物，通过去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白对这些病症表现出药效。
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另外，科研人员研究了低分子量差值组和低分子量差值组常用小分子药物的结构方面的差异，发现两组中结构几乎相同，这些常用的小分子药物包括安非他命、苯甲酸、羟基苯丙胺、羟基丁酸钠、羟基醌和木糖等，分子量多在250以内。
通过调查已上市的药物，寻找它们分子结构的相似性。通过对比，发现一种上市销售的药物可以作为其它药物分子结构的基础。分子量大小在100~1500Da的1386个药物分子中，约有15%的分子包含在其它药物中，约有30%的分子包含其它药物分子片段。一些小分子结构包含在更多的大分子结构中，对分子结构的小的改变会保持原来药物的药理特性，而对分子结构的大的改变往往会改变原来药物的药理特性。
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