关于罗格列酮心脏安全性问题的争议及思考
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2007年5月,Nissen医生等在《新英格兰医学杂志》上发表了对多个临床试验数据进行荟萃分析的结果,提出目前广泛用于2型糖尿病患者的马来酸罗格列酮的心脏安全性问题。该文章及其随后引发的一系列反应引起了医务界和糖尿病患者对马来酸罗格列酮药物安全性的广泛关注。为了给广大医务工作者提供更多的与此相关的信息,本文就该事件的背景和发展进行简要的介绍和讨论。
针对病因:胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物承载希望
2型糖尿病是驱动目前世界性糖尿病流行的主要糖尿病类型。流行病学研究显示,生活方式改变所引起的肥胖和超重是导致糖尿病流行的主要病因。病理生理学研究显示,肥胖和超重导致高血糖的主要机制是与之相关的胰岛素抵抗和β细胞分泌胰岛素的缺陷。胰岛素抵抗不但与高血糖相关,还与其他心血管疾病危险因子如血压增高、血脂代谢紊乱和炎症状态的形成相关。
因此,2型糖尿病患者不但具有主要由高血糖所导致的微血管并发症发生的高危险性,还具有心血管疾病发生的高危险性。2型糖尿病还是一种进展性疾病,随着β细胞功能的逐渐衰竭,糖尿病患者的高血糖会逐渐恶化,这给糖尿病的长期控制提出了非常大的挑战。
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既往临床研究显示,早期开发的口服降糖药物不具有长期维持血糖控制的能力,随着糖尿病病程的增加,多数2型糖尿病患者需要使用胰岛素控制血糖。不幸的是,虽然胰岛素是一种强大的降血糖药物,但是因为注射入体内的胰岛素不能根据体内血糖的变化而调控其在体内的合适浓度,接受胰岛素治疗患者的血糖控制并不令人满意。此外,体重增加和反复发生的低血糖也成为胰岛素治疗所带来的新问题。
多少年来,人们期望着能够在进一步了解糖尿病病因学的基础上开发出能够对糖尿病的病因有更多针对性的药物,从而能减缓糖尿病的进程和减少并发症发生危险。
糖尿病新药物开发在经历了多年的沉寂之后,上世纪90年代末期开发出来的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(TZD)给2型糖尿病的控制带来了新的希望,因为该类药物能够显著改善人类胰岛素抵抗,并且在动物实验中,有显著延缓糖尿病病程进展和保护β细胞功能的作用。人们将延缓人类2型糖尿病自然病程进展,从而使糖尿病得到更好控制的希望寄托于该类药物。因胰岛素抵抗是糖尿病大血管病变的重要危险因素,人们还希望,通过改善胰岛素抵抗来改善大血管病变的结局。
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在过去的10年中,学术界和制药工业对TZD倾注了前所未有的热情。由公共机构和制药企业投入巨大的人力和物力所进行的大型临床试验试图对TZD的下列药理作用进行考察:①TZD能否预防糖尿病;②TZD能否延缓2型糖尿病的进展;③TZD是否有独立于降糖作用之外的改善糖尿病大血管病变结局的作用。
不负众望:噻唑烷二酮类药物显示出色疗效
过去的几年中,相继公布的几项大型临床试验显示:
1. TZD可以显著延缓糖尿病前期向糖尿病的进展。例如,2006发表的DREAM研究显示,与安慰剂相比,马来酸罗格列酮可以使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降60%。DPP试验第一年的分析也显示,与安慰剂相比,曲格列酮使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降75%。而采用阿卡波糖和二甲双胍进行的糖尿病前期干预试验显示,上述两种药物可使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险分别下降25%和31%。因此,在目前已经被评价的干预糖尿病前期的药物中,TZD的干预效果最强。
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2. ADOPT试验显示,在新诊断的2型糖尿病患者中,与格列本脲和二甲双胍相比,马来酸罗格列酮长期控制血糖的能力最强。
3. 盐酸吡格列酮可能有心血管保护作用。Proactive研究的次级终点分析显示,对于具有心血管病变高危险性的2型糖尿病患者,盐酸吡格列酮可以改善包括心梗、卒中和死亡在内的复合临床终点。
药物安全性:使人们对TZD的使用更加严格
正当人们对第一个上市的TZD类药物——曲格列酮的强大降糖作用感到欣慰时,对该药物上市后不良反应的监测发现,该药有可导致肝功能衰竭的严重肝毒性,为此,该药物被停止在临床使用。
虽然人们对后来相继上市的TZD类药物马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮是否有类似曲格列酮的肝毒性心有余悸,但无论是在临床试验还是在上市后不良反应的监测中,均没有发现这两种药物的肝毒性。但是,水钠潴留、体重增加等副作用却和曲格列酮相似。在早期的小样本临床试验和上市后不良反应的监测中,还发现在使用上述两种药物的糖尿病患者中,与水钠潴留相关的充血性心衰的发生率明显增高。
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随后,在糖尿病前期患者中进行的DREAM试验和在糖尿病患者中进行的2个大型临床试验也肯定了这一发现。服用TZD有发生心衰的危险性的警告也在马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮的产品说明书中明确列出。药物说明建议,心功能分级为纽约心脏联盟(NYHA)Ⅲ和Ⅳ级的患者禁用该药。
去年,研究人员对ADOPT的研究数据进行分析时,意外地发现,与格列本脲和二甲双胍治疗组相比,马来酸罗格列酮治疗组发生肢体骨折的危险性明显增高。随后,对有关盐酸吡格列酮的数据的分析也发现,使用该药的患者有骨折发生危险增加的趋势。虽然这一发现有待进一步研究证实,但从保护患者的利益出发,生产马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮的制药公司均向医生发出了警告信。
荟萃分析:引发对罗格列酮是否有心脏保护作用的重新审视
2007年,Nissen等在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇对多项马来酸罗格列酮临床试验进行荟萃分析的文章,该文章及其随后引发的一系列反应使人们对新上市药物的安全性评价进行了进一步的反思和讨论。
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Nissen等对涉及27843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析发现:与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比,服用罗格列酮组心肌梗死(MI)的比值比为1.43(95%可信区间为1.03~1.98, P=0.03),心血管性死亡比值比为1.64(95%可信区间为0.98~2.74,P=0.06)。 在这些临床试验中,多数为短期(24周以上)、以评价药物降糖效果为目的试验。
此外,早在2006年8月,研制和生产马来酸罗格列酮的葛兰素史克公司已向FDA提交了他们自己对可能与Nissen等分析的样本有部分重叠的42项绝大多数为短期(6个月)、双盲、随机对照临床试验所做的荟萃分析的结果,该分析提示,短期服用罗格列酮与心脏疾病的发病风险增加30%相关。
在上述荟萃分析中,虽然得出了有统计学意义的结果,但是,这些分析所具有的内在缺陷决定了目前的研究结果的非确定性。换言之,在上述分析中所获得有关马来酸罗格列酮可能会导致心梗发生危险增加的信号的真伪尚有待专门设计的临床试验或对更大样本的临床试验的荟萃分析来加以鉴定。上述荟萃分析在方法学上所存在的缺陷包括:
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1. 所分析数据多来自于小样本、短期和不以评价心血管安全性为研究终点的临床研究。
2. 因分析未利用原始资料,无法对服药时间和事件发生相关性的因果关系进行分析。
3. 所涉及的各项独立的临床研究中,缺乏对心肌梗死的统一定义和中心性的判断方法。
4. 因心血管事件是2型糖尿病常见的伴发症,因此,与其他专门考察药物对心血管影响的临床试验所预设的事件数相比,这些分析中总的心血管和死亡事件的发生数较低(如Nissen文中心血管事件总数为158例,死亡事件总数为61例)。而观察降压药对心血管影响的ASCOT研究所预设的事件数为1150例主要终点事件。
5. 该分析入选的大部分研究的随访时间仅在24~52周左右,观察糖尿病、心血管疾病等慢性进展性疾病的临床结局,观察时间仅短短几十周并不足以得出有确切把握度的肯定性结论。例如,研究降脂药物对2型糖尿病患者心血管事件影响的FIELD研究的随访时间为5年;另一项研究TZD药物吡格列酮对心血管影响的Proactive研究的随访时间为3年。
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实际上,专门设计用于考察马来酸罗格列酮是否有心脏保护作用的临床试验RECORD(The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)研究正在进行中。该研究于2001年4月开始入选受试者,目前已经有4458例2型糖尿病患者被随机分组接受随访。其中2220例患者被随机分配接受罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物联合治疗,2227例患者被随机分配接受磺脲类药物和二甲双胍联合治疗(对照组)。该研究的主要研究终点为各种心血管事件所导致的住院和死亡。该研究的预计结束时间是2008年。
在Nissen等在《新英格兰医学杂志》上发表的文章引起学术界和公众对马来酸罗格列酮心脏安全性的担心之后,为了进一步提供有关马来酸罗格列酮安全性的资料,RECORD的研究者对该研究中平均随访3.75年的临床试验数据进行了中期分析,并将分析结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
, 百拇医药 该中期分析的结论是:①目前尚无法对马来酸罗格列酮对研究终点的影响下结论;②在分析中没有发现马来酸罗格列酮增加心血管疾病所导致的死亡或所有原因所导致死亡的证据;③马来酸罗格列酮增加心衰发生危险;④目前尚无足够数据评价马来酸罗格列酮对心梗的影响。值得强调的是,由于该中期分析所评估的数据没有达到研究预先设定的在观察时间内应得到的数据量,因此,尚缺乏足够把握度对马来酸罗格列酮心脏安全性进行肯定性评价。
2006年,为期6年的ADOPT研究结果发表。该研究纳入4351例2型糖尿病患者,他们被随机分配到三种口服降糖药治疗组。该研究的主要目的是,采用随机分组的设计比较包括马来酸罗格列酮在内的口服降糖药物的单药治疗有效性。该研究的次级终点分析显示,马来酸罗格列酮组的心血管疾病和死亡发生危险与已被证实的具心脏保护作用的二甲双胍组相似。
在一项为期4年的随机分组、双盲、双模拟、安慰剂对照糖尿病前期干预研究中,研究者采用雷米普利和马来酸罗格列酮作为干预手段。该研究中,分别有2635例和2634例糖尿病前期患者被随机分配到马来酸罗格列酮组和安慰剂组。该研究的主要终点是糖尿病的发生。对次级终点的分析显示,与服用安慰剂者相比,服用罗格列酮者的复合心血管事件比值比为1.37(95%可信区间为0.97~1.94,P=0.08)。
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最近刚刚发表的对保险公司数据库中样本量为33363例2型糖尿病患者队列为期36个月的随访分析显示,马来酸罗格列酮与心血管事件的关联程度位于二甲双胍和磺脲类药物之间。既往的研究提示,磺脲类药物对心脏的影响是中性的,而二甲双胍对心脏是有保护性作用的。该研究结果提示,马来酸罗格列酮即使对心脏没有显著的保护性作用,但至少对心脏的作用是中性的。
罗格列酮的药物安全性问题:我们该如何对待
鉴于Nissen等在《新英格兰医学杂志》上发表的文章引起学术界和公众对马来酸罗格列酮心脏安全性的担心,国际上多个药物管理机构和学术组织均及时发表了他们对该问题的立场和给患者的建议,如美国食品与药物管理局(FDA)表示:“FDA注意到与文迪雅(马来酸罗格列酮)相关的安全性问题。一项对控制性临床试验的荟萃分析显示,服用文迪雅的病人心脏缺血事件和心脏相关死亡发生的危险性明显增加。但是,来自其他已发表和尚未发表的文迪雅长期临床研究数据在文迪雅对缺血性心脏病的风险的影响方面则显示了相反的证据。目前,FDA正在对所有可应用的数据进行进一步分析。在未全面考虑其他相关研究的情况下,FDA目前对该研究所报告的心血管事件增加的临床意义无法肯定;心肌缺血事件在目前的文迪雅说明书里已被列入安全警告部分;FDA目前还不知道其他已获批准的同类药物或其他口服降糖药有较轻的、相同的、还是更严重的风险;将糖尿病患者转换到其他治疗也有其相应的风险。基于以上原因,FDA将此紧急信息提供给医生以便于他们和他们的病人能做出个体化的治疗决定”。
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其他的药物管理机构和学术组织,包括我国中华医学会糖尿病学分会和中华医学会内分泌学分会均发表了与FDA相类似的观点。
马来酸罗格列酮是一类新的降糖药物,因其服药方便(每日1次)和有良好的控制血糖效果,该药物受到临床医生的欢迎,上市后在世界范围内得到了广泛的应用。在美国,马来酸罗格列酮的处方占新的开具给糖尿病患者的处方的10%。在新近发表的美国糖尿病联合会(ADA)和欧洲糖尿病学会(EASD)高血糖治疗建议中,TZD类药物与磺脲类药物一起被推荐为继二甲双胍之后的二线口服用药。
2型糖尿病患者本身是心血管疾病的高危人群。而心血管疾病又是2型糖尿病的常见并发症,约有70%~80%的2型糖尿病患者最终死于心血管疾病。因此,在临床工作中,临床医生很难判断正在服用马来酸罗格列酮的患者的心脏问题是否与服用该药物相关。因此,鉴于在目前的证据水平和各个药品管理机构和专业组织对该药物心脏安全性的问题所阐述的立场,对那些正在服用马来酸罗格列酮的患者和可能从该药中获得血糖控制益处的潜在药物使用者,如果没有心功能不全的表现,医生应根据患者的意愿和专业判断来决定是否让患者继续服用该药物或开始使用该药物。
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展望和期待
与药物相关的罕见副作用往往在药物上市前的小样本临床试验中很难被发现。但是,当药物上市后,药物在更广大的人群中应用,对药物不良反应的上市后监测却很容易发现罕见副作用。曲格列酮肝毒性的发现就是一个例子。因为肝衰竭不是2型糖尿病的并发症,一旦在服用曲格列酮的患者中出现过多的肝衰竭事件,哪怕例数很少,人们也很容易建立起肝衰竭与曲格列酮使用之间的联系。
但是,像心梗这样在2型糖尿病患者中经常出现的心血管事件,除非在服用马来酸罗格列酮者中出现非常明显的增高,否则在药物上市后的不良反应监测中是很难建立起服用药物和心梗之间的因果联系。显然,在马来酸罗格列酮的服用者中,出现令人警觉的明显增高的心血管事件的可能性是不存在的。因为如果马来酸罗格列酮显著增加心血管事件发生,这种不良反应在上市前的临床试验中就很容易被发现,该药物也就不可能被批准上市了。
正因如此,判断马来酸罗格列酮对心脏的影响只能依靠来自对像RECORD试验这样多中心、随机分组、前瞻性、以临床结局为终点的临床试验的数据分析或对多个以相同临床结局为终点的随机分组、控制性、前瞻性临床试验数据的荟萃分析。
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“我不得将有害的药品给予他人,也不指导他人服用有害药品,更不答应他人使用有害药物的请求”,这段来自希波克拉底誓词中的话,一直是医学界和制药工业遵循的医学伦理准则。
虽然与2000年前希波克拉底行医的时代相比, 医学已经有了巨大的发展,但是我们对人体和疾病的了解程度还远远没有达到让我们随心所欲地制造出控制人体代谢的药物的境地。但是,人们从未放弃去寻找更好、更有效的手段以防治疾病的努力。在这一与疾病抗争、征服疾病的过程中,有无数的药物在研发过程中因为对人体有严重的伤害而被放弃了,人类也为此付出了生命和健康的代价。虽然动物实验和离体实验可以帮助我们去了解药物的有效性和安全性,但不能替代人体研究。治疗人类疾病的药物只能在人类中进行试验和验证,这是在当前科学的水平下药物研发的唯一出路。
虽然我们目前已经建立了非常严格的药物临床试验和审批程序,但是这个程序只能保证确定药物的有效性和保证在有限的经过严格筛选出来的人群中药物的安全性。对药物安全性的真正检验还需要在药物上市后在更大的人群中去实现。实际上,许多药物的禁忌证都是在药物上市后逐渐被发现的。
因此,药物上市后的不良反应监测、进行大规模的以临床终点为结局的临床试验和队列研究,这些有组织性的评价药物长期疗效和安全性的措施,将会成为新药开发整个过程中必不可少的环节。我们期待药物临床研究中新兴科学(如药物基因组学和代谢组学)的应用将在识别对药物疗效和副作用敏感的个体以及提高药物疗效和安全性方面发挥重要作用。, 百拇医药