Barrett食管发病机制和治疗进展
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在2007年DDW大会上,Barrett食管及与之相关的食管腺癌成为胃食管反流病(GERD)研究中的热点。
发病机制研究
Shaheen教授的研究证实,出现Barrett黏膜的患者易患食管腺癌。反流物成分使前列腺素E2(PGE2)合成增加,这与肿瘤发生密切相关。胞质型磷脂酶A2α(cPLA2α)是PGE2合成调节的关键酶,cPLA2α启动子区为富含GC的区域,刺激转录蛋白/Kruppel样因子(SP/KLF)家族成员可以与之结合。研究显示,KLF11可作为肿瘤抑制剂,在阻止Barrett食管进展方面起重要作用。
既往研究提示,Barrett食管常伴有十二指肠胃食管反流(DGER)。DGER患者的食管活性氧簇(ROS)产生增多,而ROS产物又与杯状细胞化生有关。鳞状细胞的表型差异导致少部分DGER患者患Barrett食管。
, 百拇医药 美国德克萨斯州Linda等学者研究了DGER反流物成分[酸和(或)胆盐]对食管ROS产生的影响。研究者从并发有Barrett食管和仅患GERD的患者病变处,得到食管鳞状上皮细胞株,分别称为NES-B3和NES-G2。研究显示,暴露于酸性胆汁介质后,NES-B3和NES-G2产生ROS均显著增加,而单纯暴露于酸性介质或中性胆汁介质时,ROS产生量没有变化。
经DPI(NADPH氧化酶抑制剂)孵育后的NES-B3细胞暴露于酸性胆汁介质后,ROS产生被阻断,而L-NMMA(NO合成酶抑制剂)和鱼藤酮(线粒体电子传递系统抑制剂)用来孵育NES-B3细胞,则无此作用。NES-G2细胞在DPI和L-NMMA孵育后暴露于酸性胆汁介质,可以抑制ROS产生,但事先经鱼藤酮处理无此作用。研究显示,伴有或不伴有Barrett食管的GERD患者,其ROS产生是通过不同的途径。
美国的另一项研究证实了ROS在人类肿瘤中的致癌作用。研究者发现Barrett食管和食管腺癌患者的ROS水平增加。NOX5S(NADPH氧化酶)在与Barrett食管相关的食管腺癌SEG1细胞中的表达增加,而且在伴有高度不典型增生的Barrett食管细胞中的表达亦增加,因此NOX5S可以增加SEG1细胞增殖,并减少凋亡。血小板活化因子(PAF)能通过活化MAP激酶、胞浆磷脂酶A2和NOX5S,增加SEG1细胞的过氧化氢(H2O2)产生。研究结果显示,酸性物质能促使SEG1细胞产生PAF,PAF再促使NOX5S通过转录激活子5(STAT5)活化而上调。
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荷兰学者Menke等认为由反流性食管炎(RE)向Barrett食管转变与细胞免疫(Th1)反应向体液免疫(Th2)反应转变相关。这提示Th1影响Barrett食管发病,而Th2影响慢性Barrett食管状态的维持。
Menke等为探讨免疫应答(Th1与Th2)在Barrett食管发病和慢性病程中的作用,以7周龄雄性的Lewis大鼠(Th1免疫应答更强)、Brown Norway大鼠(Th2免疫应答更强)和Wistar大鼠(产生Th1/Th2免疫应答)为实验动物,实施胃切除和十二指肠食管吻合术后,再经过不同的时间段分别处死。研究者观察食管炎症、食管壁化生以及CD63、CD168等免疫标志的变化,发现在Barrett食管发生前,即使有Th2应答倾向的大鼠也表现出Th1炎症反应,处于Th1免疫状态的Lewis大鼠更易发生Barrett食管,这提示Th1免疫状态的患者更易患Barrett食管。
治疗措施研究
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约翰斯霍普金斯医院的学者回顾性分析了1994年到2006年由于高度不典型增生而行食管切除的Barrett食管患者,收集其临床记录资料以明确在手术前是否按照西雅图内镜活检议定书进行内镜下活检,回顾病理报告以明确手术后是否发现早期腺癌。结果显示,39例按西雅图活检议定书接受内镜随访的患者,其术后病理均未发现早期癌变,而24例没有按照该方案活检的患者中(33%)发现8例浸润性腺癌。
美国的另一项前瞻性队列研究,纳入1996年至2006年接受了内镜下黏膜切除的Barrett食管患者。黏膜切除术采用了3种方法:① 标准曲张静脉套扎器实施圈套切除;② 内镜下黏膜切除术(EMR)帽实施新月圈套;③ 使用改良套扎帽,使套扎后可以立即切除。研究共纳入466例患者,其中男性386例,平均年龄70岁,进行了832例次内镜下切除术,平均Barrett食管长度4 cm。
病理分析显示,多数患者伴有高度不典型增生(64%)或癌(23%)。其中,178例(21%)患者病变类型为结节,平均直径为1.2 cm,8例(1%)为溃疡,301例(36%)为结节球,137例(16%)仅有轻度黏膜不规则,21例(3%)出现红斑,178例(21%)镜下表现为正常黏膜,但活检异常。
在所有患者中,62例(7%)发生并发症,其中狭窄51例(6%),出血11例(1%),无穿孔病例。, 百拇医药