rFⅦa究竟是“新星”还是“流星”?——透过FAST研究看rFⅦa在急性脑出血治疗中的作用
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脑出血(ICH)是最严重的卒中亚型,其死亡或严重残疾比例高达30%~40%,迄今仍没有相关的随机对照临床试验证实何种疗法对该疾病有效。研究表明,38%ICH患者在发病3小时内出现具有临床意义的血肿体积扩大,而血肿扩大是ICH死亡和严重残疾的独立预测因素,因而积极寻找能有效控制血肿体积扩大的药物成为ICH治疗领域新的研究热点之一。2005年,N Engl J Med [2005, 352(8): 777]发表的国际多中心临床试验——重组活性因子Ⅶ(rFⅦa)治疗急性脑出血研究表明,rFⅦa可显著抑制血肿增长,该药物因而引起了极大关注。
rFⅦa治疗脑出血曾经前景看好
上述旨在探索rFⅦa有效剂量的Ⅱb期研究发现,rFⅦa对血肿增长的抑制作用具有剂量依赖性。3个月时,rFⅦa 40 μg/kg、80 μg/kg、160 μg/kg治疗组血肿体积分别增加了16%、14%和11%,而安慰剂对照组则增加了29%(P=0.01)。rFⅦa治疗组总死亡率为18%,安慰剂对照组为29%(P=0.02)。rFⅦa治疗组患者死亡和严重残疾比例为53%,其绝对危险值比安慰剂对照组(69%)降低了16%(P=0.004),也就是说,每治疗6例患者可以预防1例不良预后发生。在安全性方面,虽然 rFⅦa治疗组动脉性栓塞发生率(5%)与安慰剂组(0)相比有显著差异,但大部分事件最终缓解,rFⅦa治疗组致命或致残栓塞事件比例为 2%, 安慰剂组也为2%。
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显然,该研究结果是令人兴奋的,399例患者分为四组即获得了90天显著疗效。研究组于是决定继续进行随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行分组确证性Ⅲ期研究——rFⅦa治疗急性出血性卒中试验(rFⅦa in Acute Hemorrhagic Stroke Treatment,FAST),以评价rFⅦa治疗急性脑出血的有效性和安全性。根据Ⅱb期研究结果,人们有理由乐观地期盼该Ⅲ期研究能得到阳性结果,甚至期待ICH指南因此更新。
FAST结果令人大失所望
2005年5月至2007年2月,FAST试验在全球22个国家和地区开展。值得一提的是,中国大陆有三家医院(北京天坛医院、上海仁济医院、上海华山医院)参与了此项研究,其中,北京天坛医院贡献了73例(8.9%)有效病例,成为单中心纳入病例最快、最多的中心。
FAST试验沿用了Ⅱ期研究方案,将受试者分为三组: rFⅦa 20 μg/kg治疗组(265例)、80 μg/kg治疗组(293例)和安慰剂对照组(263例),仍以3个月时改良Rankin量表(mRS)评分4~6分(死亡或严重残疾)为主要转归指标。共有821例发病4h内脑出血患者入选。分析主要基线资料发现,虽然严格遵循了随机化原则,但由于存在系统误差,活性药物组脑室出血(IVH)比例仍高于安慰剂组,基线病情略重。Ⅱb期临床试验则恰好相反,安慰剂组IVH比例略高于活性药物组。众所周知,IVH是ICH预后不良的独立预测因子,这或许为临床疗效的评价带来了不利影响。
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结果显示,与Ⅱb期研究相同,rFⅦa可显著抑制血肿增长,且剂量越大、应用时间越早,抑制效果越明显。rFⅦa活性药物组患者发病15天时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和Barthel指数评分显著优于安慰剂对照组。但是,作为主要评价指标,90天时严重残疾和死亡比例在三组间并无显著差异,安慰剂组、20 μg/kg组和80 μg/kg组分别为24%、26%和29%,校正年龄、基线ICH体积、基线mRS分值、ICH部位等协变量后,20 μg/kg组和80 μg/kg组比值比分别为1.01和1.39。安全性评价结果与Ⅱb期研究相当,除了rFⅦa活性药物组脑缺血和心肌缺血事件略有增加外,三组间下肢深静脉血栓形成和肺栓塞事件无显著差异。
反思阴性结果原因 FAST萌发新希望
毫无疑问,FAST试验的阴性结果令全球卒中医务人员愕然。人们不禁要问,为什么Ⅱ期和Ⅲ期研究采取同样试验设计,结果却大相径庭?为什么rFⅦa治疗能有效获得生物学疗效(即早期防止血肿扩大),却不能转化为临床疗效,在15天时的显著疗效不能持续至90天?FAST试验有哪些新的启示?
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FAST主要研究者Mayer教授特地分析了几点可能造成结果阴性的因素:
1. 基线资料组间不均衡 如前所述,安慰剂组患者基线情况总体优于rFⅦa治疗组,而且各种不良事件过多,特别是在老龄组中,严重妨碍了组间疗效的比较。进一步探索性亚组分析发现,在年龄<70岁组、无IVH组和发病2 h内治疗组,15天时rFⅦa治疗者死亡或严重残疾比例均显著低于安慰剂治疗者,但在90天时,这种疗效却未显现。
2. 未选择止血药物最佳目标人群 虽然rFⅦa具有良好的止血作用,但并非所有4 h时间窗内患者都是止血治疗的最佳获益人群。通过计算机断层血管造影(CTA)等现代影像学技术识别早期血肿扩大高危人群,也许有助于尽可能地将rFⅦa生物学疗效转换成远期临床疗效,或许“CTA点状征”等影像学指标将成为新的Ⅲ期ICH试验入选、排除标准。
3. Ⅱb期对照组临床转归明显差于Ⅲ期 同样是安慰剂对照组,Ⅱb期研究中90天临床转归明显比Ⅲ期研究差,mRS=5或6分者比例分别为45%和24%。这可能与Ⅱb期研究的参与中心大多数为重症监护中心有关,或许也提示病情严重ICH人群是最佳获益人群。
目前,rFⅦa ICH项目组正在考虑进行新的FAST研究,同时正在深入联合分析Ⅱ期和Ⅲ期研究1200余例病例资料,这是迄今为止最大的ICH药物治疗临床试验数据库。不管怎样,FAST正在一片失望声中寻找新的希望和机遇,正如Mayer教授总结道:“FAST研究提示,面对ICH这种严重而令人束手无策的疾病,止血治疗仍是目前生物学上最合理、最具前景的疗法。”, 百拇医药