索拉非尼延长晚期肝癌患者生存时间
编者按 本届ASCO年会最重要、受到最多关注的研究是由美国Josep M Llovet教授在全体大会上报告的一项多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床研究(SHARP研究)。该研究结果显示,索拉非尼显著延长晚期肝细胞癌(HCC)患者生存时间。目前晚期HCC没有标准治疗方案,患者死亡率高,大多数患者在诊断后1年内死亡,索拉非尼是首个被证实能显著延长晚期HCC患者生存时间的全身性治疗药物,专家预测该结果对HCC治疗策略将产生巨大影响。
ASCO组委会在每个专题报告完毕之后均安排了该领域顶尖专家对研究进行评论总结。SHARP研究报告后,由英国伯明翰大学肿瘤研究所Philip James Johnson教授评论,Johnson教授主要评价了SHARP研究的临床意义和不足之处,以及如何将索拉非尼这一有效的全身性治疗药物整合到晚期HCC治疗策略中。Johnson教授认为,索拉非尼治疗晚期HCC是HCC治疗新时代的破晓,该研究具有划时代意义。现将SHARP研究的报告详细内容及Johnson教授的评论精彩内容报道如下。
, 百拇医药
SHARP研究报告
HCC流行病学
HCC在全球范围内是第五位最常见肿瘤,每年全球超过60万人被诊断为HCC,在东亚地区约37万,日本4万,欧洲3.2万,美国1.9万。
HCC是癌症致死的第三大原因,而且还是肝硬化患者的首要致死原因。目前HCC在全球的发病率处于上升状态,但临床可用的全身治疗手段都未能证实对晚期HCC患者存在生存益处。
HCC治疗策略
在西方国家,30%的HCC患者属于早期阶段,早期HCC采用手术局部切除或肝移植等治疗后,5年生存率为50%~70%;中期HCC患者占所有患者的20%左右,这部分患者采用肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗有效;欧美国家晚期HCC患者占所有患者的40%左右,而在全球范围内,晚期HCC患者占全部患者的70%左右,晚期HCC患者目前无确切有效的治疗方法,新的化疗药物或靶向药物随机临床研究多得到阴性结果,患者的中位生存时间大约为6个月,所以对这部分患者的治疗一直是临床研究的热点。
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索拉非尼治疗HCC机制
Raf激酶在HCC中被激活并过度表达,RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC发生中起重要作用。索拉非尼(商品名多吉美)已经被批准应用于肾细胞癌治疗,是目前唯一被批准应用于临床的RAF激酶抑制剂。
索拉非尼不仅是Raf激酶抑制剂,而且还是多激酶抑制剂,同时抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。临床前研究提示索拉非尼有效诱导HCC异体移植瘤凋亡,Ⅱ期临床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分级A和B级的患者中显示出明显疗效。
研究设计
该研究为国际多中心、安慰剂双盲随机对照Ⅲ期临床研究。主要研究终点为总体生存(OS)和至症状进展时间(TTSP)。次要研究终点为至疾病进展时间(TTP)和疾病控制率[DCR;完全缓解+部分缓解+疾病稳定(CR+PR+SD)至少2个治疗周期]。症状进展采用FSH18-TSP评估。
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将至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG状态评分0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、病理确诊的晚期HCC患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组或安慰剂治疗组。索拉非尼停药时机为同时存在放射学检查发现的疾病进展和FSH18-TSP评分达到症状进展,或不能耐受的不良反应。
治疗组间的OS和TTSP按照地区、ECOG评分、以及肿瘤负荷分层后采用单侧时序检验法进行比较[a在OS为0.02,TTSP为0.005]。
研究结果
共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。两组间的基线特征相似:中位年龄(67岁对68岁),男性(87%对87%),ECOG状态评分0(54%对54%),Child-Pugh 肝功能A(95%对98%),巴塞罗那肝癌临床分级(BCLC)C级(82%对83%),以及癌症侵犯血管/肝脏外转移比例(70%对70%)。
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对321例死亡事件(索拉非尼组143,安慰剂组178例)的分析显示,索拉非尼组对安慰剂组的OS危险比(HR)为0.69[95%可信区间(CI)为0.55~0.87,P=0.0006],这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义(图1)。另一主要终点指标TTSP的分析显示两组间没有显著差异。
图1 SHARP研究两组患者OS比较意向治疗分析
TTP的HR(独立研究判定)为0.58(95% CI为0.45~0.74,P=0.000007)。与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位TTP更长(5.5个月对2.8个月),疾病控制率(DCR)更高(43%对32%)。(图2)
图2 SHARP研究两组患者TTP比较(独立研究判定)
, http://www.100md.com
更详细的分组分析提示,索拉非尼对不同组别的患者,包括ECOG PS分级不同,是否存在肝外转移或显微镜下血管浸润等患者均存在不同程度的益处。
严重不良反应的发生率在索拉非尼组和安慰剂组间相似(52%对54%),最常见的3/4级不良反应分别为:腹泻(11%对2%),手足皮肤反应(8%对1%),疲乏(10%对15%),以及出血(6%对9%)。
总 结
索拉非尼延长HCC患者的OS,中位OS在索拉非尼组为46周,而安慰剂组为34周,HR为0.69,P=0.00058,索拉非尼组OS增加了44%。
索拉非尼与安慰剂相比,显著延长晚期HCC患者的TTP,中位TTP在索拉非尼组为24周,而在安慰剂组仅为12周,HR为0.58,P=0.000007,索拉非尼组TTP延长了73%。
索拉非尼耐受良好,不良反应容易处理。
索拉非尼是第一个显示可以显著延长晚期HCC患者OS的全身治疗性药物,索拉非尼的这一活性具有显著的临床意义并使其有望成为晚期HCC患者的一线治疗首选药物。, http://www.100md.com
ASCO组委会在每个专题报告完毕之后均安排了该领域顶尖专家对研究进行评论总结。SHARP研究报告后,由英国伯明翰大学肿瘤研究所Philip James Johnson教授评论,Johnson教授主要评价了SHARP研究的临床意义和不足之处,以及如何将索拉非尼这一有效的全身性治疗药物整合到晚期HCC治疗策略中。Johnson教授认为,索拉非尼治疗晚期HCC是HCC治疗新时代的破晓,该研究具有划时代意义。现将SHARP研究的报告详细内容及Johnson教授的评论精彩内容报道如下。
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SHARP研究报告
HCC流行病学
HCC在全球范围内是第五位最常见肿瘤,每年全球超过60万人被诊断为HCC,在东亚地区约37万,日本4万,欧洲3.2万,美国1.9万。
HCC是癌症致死的第三大原因,而且还是肝硬化患者的首要致死原因。目前HCC在全球的发病率处于上升状态,但临床可用的全身治疗手段都未能证实对晚期HCC患者存在生存益处。
HCC治疗策略
在西方国家,30%的HCC患者属于早期阶段,早期HCC采用手术局部切除或肝移植等治疗后,5年生存率为50%~70%;中期HCC患者占所有患者的20%左右,这部分患者采用肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗有效;欧美国家晚期HCC患者占所有患者的40%左右,而在全球范围内,晚期HCC患者占全部患者的70%左右,晚期HCC患者目前无确切有效的治疗方法,新的化疗药物或靶向药物随机临床研究多得到阴性结果,患者的中位生存时间大约为6个月,所以对这部分患者的治疗一直是临床研究的热点。
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索拉非尼治疗HCC机制
Raf激酶在HCC中被激活并过度表达,RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC发生中起重要作用。索拉非尼(商品名多吉美)已经被批准应用于肾细胞癌治疗,是目前唯一被批准应用于临床的RAF激酶抑制剂。
索拉非尼不仅是Raf激酶抑制剂,而且还是多激酶抑制剂,同时抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。临床前研究提示索拉非尼有效诱导HCC异体移植瘤凋亡,Ⅱ期临床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分级A和B级的患者中显示出明显疗效。
研究设计
该研究为国际多中心、安慰剂双盲随机对照Ⅲ期临床研究。主要研究终点为总体生存(OS)和至症状进展时间(TTSP)。次要研究终点为至疾病进展时间(TTP)和疾病控制率[DCR;完全缓解+部分缓解+疾病稳定(CR+PR+SD)至少2个治疗周期]。症状进展采用FSH18-TSP评估。
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将至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG状态评分0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、病理确诊的晚期HCC患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组或安慰剂治疗组。索拉非尼停药时机为同时存在放射学检查发现的疾病进展和FSH18-TSP评分达到症状进展,或不能耐受的不良反应。
治疗组间的OS和TTSP按照地区、ECOG评分、以及肿瘤负荷分层后采用单侧时序检验法进行比较[a在OS为0.02,TTSP为0.005]。
研究结果
共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。两组间的基线特征相似:中位年龄(67岁对68岁),男性(87%对87%),ECOG状态评分0(54%对54%),Child-Pugh 肝功能A(95%对98%),巴塞罗那肝癌临床分级(BCLC)C级(82%对83%),以及癌症侵犯血管/肝脏外转移比例(70%对70%)。
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对321例死亡事件(索拉非尼组143,安慰剂组178例)的分析显示,索拉非尼组对安慰剂组的OS危险比(HR)为0.69[95%可信区间(CI)为0.55~0.87,P=0.0006],这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义(图1)。另一主要终点指标TTSP的分析显示两组间没有显著差异。
图1 SHARP研究两组患者OS比较意向治疗分析
TTP的HR(独立研究判定)为0.58(95% CI为0.45~0.74,P=0.000007)。与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位TTP更长(5.5个月对2.8个月),疾病控制率(DCR)更高(43%对32%)。(图2)
图2 SHARP研究两组患者TTP比较(独立研究判定)
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更详细的分组分析提示,索拉非尼对不同组别的患者,包括ECOG PS分级不同,是否存在肝外转移或显微镜下血管浸润等患者均存在不同程度的益处。
严重不良反应的发生率在索拉非尼组和安慰剂组间相似(52%对54%),最常见的3/4级不良反应分别为:腹泻(11%对2%),手足皮肤反应(8%对1%),疲乏(10%对15%),以及出血(6%对9%)。
总 结
索拉非尼延长HCC患者的OS,中位OS在索拉非尼组为46周,而安慰剂组为34周,HR为0.69,P=0.00058,索拉非尼组OS增加了44%。
索拉非尼与安慰剂相比,显著延长晚期HCC患者的TTP,中位TTP在索拉非尼组为24周,而在安慰剂组仅为12周,HR为0.58,P=0.000007,索拉非尼组TTP延长了73%。
索拉非尼耐受良好,不良反应容易处理。
索拉非尼是第一个显示可以显著延长晚期HCC患者OS的全身治疗性药物,索拉非尼的这一活性具有显著的临床意义并使其有望成为晚期HCC患者的一线治疗首选药物。, http://www.100md.com