基因疗法为治疗帕金森病带来希望 Ⅰ期临床试验结果显示大部分患者运动功能获得持续改善
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作为一种慢性、进展性运动障碍疾病,帕金森病(PD)多发于50岁以上人群。目前对于PD并无有效的治疗方法,大多数患者只能通过药物缓解症状。近日,美国康奈尔大学Weill医学院的Kaplitt等通过一项纳入12例PD患者的、开放标签的Ⅰ期临床试验发现,以腺相关病毒(AAV)作为载体将谷氨酸脱羧酶(GAD)基因导入丘脑底核的基因疗法,治疗帕金森病安全性良好。治疗3个月后,患者运动功能改善25%~30%。(Lancet 2007,369:2097)
治疗PD缺乏有效方法
根据帕金森病基金会(PDF)的数据,美国约有100万PD患者,每年美国约有4万人被诊断出PD,这些数据还不包括那些没有被检查的。PD的发病率随着年龄增长而上升,在年龄不足50岁的人群中,PD的诊断率约为15%。(http://www.pdf.org/Publications/factsheets/PDF_Fact_Sheet_1.0_Final.pdf)
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目前,对于PD仍缺乏有效的治疗方法,大多数PD患者都通过药物来控制症状, 少数符合条件的患者可以选择通过深部脑刺激(DBS)手术来治疗PD,但这些方法均不能阻止疾病进展。
基因疗法安全性初受肯定
在该项Ⅰ期临床试验中,美国的研究者用AAV作为载体,将GAD基因注入人丘脑底核神经元中。GAD可催化γ-氨基丁酸(GABA)的合成,从而发挥对运动神经的抑制功能。在PD患者中,苍白球产生GABA的能力下降,因而对运动功能的控制不力。已有人体研究表明,GABA可以改善PD症状。而动物实验也表明,AAV-GAD可以改善大脑功能和疾病症状,并且没有毒性。
研究者通过开放标签的试验证实向人丘脑底核注射AAV-GAD的安全性和耐受性。该试验纳入了12例患者,其中男性11例、女性1例,平均年龄58.2岁。患者每4例1组,共分3组,分别接受小剂量、中等剂量和大剂量的AAV-GAD注射。纳入标准包括Hoehn和Yahr分期为3期或以上、症状波动并且“关”期时间(off time)较长以及年龄在70岁或以下。随访期为1年。研究者临床评价了患者在基线、注射后1、3、6和12个月时的服药情况。评价该基因疗法的有效性采用帕金森病评分量表(UPDRS),日常活动量表(ADL)、神经心理学测试和18F-脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(PET)等方法。
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所有患者均接受了该疗法,随访期间没有失访者。没有发现与基因疗法相关的不良反应。患者的运动UPDRS评分有显著改善(P=0.0015),尤其是与患者未接受治疗的一侧相对比。患者UPDRS评分改善在治疗后3个月开始,改善程度达25%~30%。改善一直持续到随访终点(即治疗后第12个月时),一些患者运动功能改善程度可达40%~65%。PET扫描结果表明,在接受治疗的半脑中丘脑代谢活性有显著下降(P<0.001)。与接受DBS手术者相似,患者临床运动评分改善与大脑辅助运动区代谢增加高度相关(P<0.001)。
在接受该基因疗法后,除了2例在基线时抗AAV免疫水平较高的患者外,其他患者的抗AAV免疫水平处于正常范围,且未随治疗出现改变。该2例基线免疫水平较高的患者在接受治疗后,抗AAV免疫水平也没有明显变化。说明以AAV作为载体并不诱导人免疫反应。此外,在随访的1年之中,该疗法并不诱导患者产生抗GAD65或抗GAD67自身免疫抗体
研究者认为,该基因疗法与DBS相比,不用置入装置,降低了感染发生的危险,接受治疗后也不用定期来医院。在围手术期和基因治疗后的1年内,没有发现不良反应,初步证实了AAV载GAD基因疗法的安全性。
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Ⅱ期试验在计划之中
那些病情恶化的PD患者,其原因何在很难判断。可能是因为未接受治疗侧疾病进展,也可能是因为接受治疗侧的基因疗法失效等。进一步的研究将能回答更多类似的问题。
研究者Kaplitt还表示,Ⅱ期试验已经在计划之中,将在年底开始。Ⅱ期试验将主要研究该基因疗法的有效性,将纳入更多的患者,并且对其大脑两侧都进行治疗。Kaplitt说,这项研究不仅在治疗帕金森病方面是一个里程碑,对其他各种神经退行性疾病的基因疗法也将启发颇多。
基因疗法路漫长
加拿大英属哥伦比亚大学太平洋帕金森研究中心的Stoessl医师在评论中介绍了目前对帕金森病的治疗情况,还指出虽然该疗法的安全性得到了初步肯定,但是想要成为有效的临床治疗方法还需要大量的研究。(Lancet 2007, 369: 2056)
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Stoessl说,药物治疗与一些长期的并发症相关因而有剂量限制,尚无一种药物能够阻止疾病进展。如DBS等手术治疗虽然有效,但是过程复杂,术后还需要长期的专业护理。虽然细胞疗法吸引了很多研究兴趣,然而人胚胎黑质细胞移植的双盲对照试验结果并不令人满意。此外还有多种基因疗法正在开发之中,希望能通过不同的途径来达到治疗效果。例如,重建多巴胺合成能力、用营养因素防止细胞死亡、利用阻止PD中异常蛋白集合的分子等。
他认为,此次研究者采用的向人丘脑底核注射AAV载GAD的基因疗法,安全性较高,将来可以设计双盲的对照试验对该疗法的有效性做进一步验证。该疗法能够逆转丘脑底核对黑质致密带激活,这将对神经起到保护作用,并且减慢产多巴胺神经元的损失速度。但是关于该疗法还有很多问题需要回答,例如:让丘脑底核长期处于抑制状态会对人有何影响;除了不需置入装置,该基因疗法的优势到底在哪;病毒载体导入人体会对注射点邻近结构有何影响等。
Stoessl最后表示,毫无疑问,Kaplitt等的研究成果让人们在寻找神经退行性疾病的基因疗法上又进了一步,但该基因疗法要走进临床仍需时日。, 百拇医药