通心络胶囊对颈动脉粥样硬化软斑块影响的临床研究(二)
3. 治疗1年后通心络与常规治疗对防治心脑血管疾病和减少再入院率的疗效比较
两组患者接受治疗1年时,我们就通心络治疗与常规治疗对防治患者心脑血管疾病和减少其再入院率的作用进行了比较(见表3)。其结果显示,患者发生急性脑梗死、脑出血、急性心肌梗死,以及再住院的例次通心络治疗组均少于常规治疗对照组,但无显著组间差异(P均>0.05)。而发生不稳定型心绞痛的病例数通心络治疗组显著少于常规治疗对照组(5例比26例),组间比较差异显著(P<0.05)。说明患者在常规治疗基础上加用通心络,防治不稳定型心绞痛的效果显著优于单纯常规治疗。
4. 不良反应
研究期间,我们对患者的肝肾功能和血液指标进行检测,未见明显异常。常规治疗对照组和通心络治疗组分别有10例和2例患者因空腹服药出现恶心、呕吐和上腹部不适等胃肠道反应,改为餐后服药后,上述症状消失。
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讨论
脑血管疾病(CVD)是导致全球人口死亡的三大疾病之一,其发病率、致残率、死亡率均较高,而颈动脉粥样硬化是脑血管疾病的重要危险因素。国外报道[3],20%~30%的脑卒中是由于颈动脉颅外段狭窄性病变进行性加重所致。颈总动脉是颈动脉粥样硬化的好发部位,且发病左侧多于右侧。颈内动脉病变常位于颈总动脉干分叉处及其开口的稍远侧,多数在血管起始段的3 cm之内,有时病变可向上蔓延达颅底部。颈动脉粥样硬化、斑块形成,斑块内溃疡出血或脱落常导致脑部供血异常,是脑梗塞和脑出血的主要原因。传统观点认为,颈动脉管腔发生严重狭窄是脑梗死发生的主要危险因素,然而目前研究表明,斑块所致的颈动脉管腔狭窄并非缺血性脑卒中唯一的相关因素,而缺血性脑卒中的发生主要取决于颈动脉粥样硬化斑块的稳定性[3]。
在动脉粥样硬化病理生理发展过程中,根据斑块纤维帽的厚薄和脂质池大小可分为软斑块和硬斑块。软斑块又称不稳定斑块,其特点:① 软斑块覆盖的纤维帽中平滑肌细胞及胶原含量少,纤维帽较薄;② 软斑块脂质池较大且含脂质多,质地较软;③ 软斑块外形不规则呈偏心性分布;④ 当血压增高血流冲击或动脉痉挛时纤维帽与正常内膜交界处易破裂,导致脑血管病的发生。而硬斑块又称稳定斑块,其纤维帽较厚、脂质池小、质地较硬、不易脱落[4-5]。
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根据粥样硬化斑块的超声检查表现可将其进行病理学分型,即分为:扁平斑块、软斑块、硬斑块和溃疡斑块。动脉壁内膜是粥样硬化斑块最早累及部位,当斑块形成并突入管腔时,由于其富含脂质或管壁应力的增大,可促使斑块发生破裂,暴露的脂质和胶原可激活血小板,启动凝血反应,形成血栓。
粥样硬化斑块的性质与脑梗塞密切相关。一般而言,软斑块和溃疡斑块易发生破裂、出血及血栓形成,从而成为脑梗塞的重要栓子来源,故患有软斑块和溃疡斑块者脑梗塞的发生几率较高。而晚期颈动脉狭窄患者,由于其硬斑块表面钙化,不易破裂,故病情相对稳定,脑梗塞发生率低。可见颈动脉粥样硬化是缺血性脑血管疾病重要的危险因素,而粥样硬化斑块的性质,尤其是软斑块与脑血管病密切相关。目前研究表明,冠状动脉硬化和脑动脉硬化常并存,而且两者的硬化程度呈正相关,颈动脉硬化病人中85%合并冠状动脉硬化[6-7]。近年来,随着超声技术的发展,对颈动脉、椎动脉的超声检测越来越受到重视。采用彩色多普勒超声技术对颈动脉硬化斑块进行无创定量检测,便于脑动脉硬化和冠状动脉硬化的及早发现和干预,并可有效监测动脉硬化与斑块的加重及治疗后硬化与斑块消退的定量评估,从而减少脑血管病的发生。
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祖国传统医学认为高脂血症归于痰浊、瘀血之范畴,可形成络病。中医治则是活血、化瘀和通络。现代药理学证实活血化瘀有降脂功效。通心络胶囊是由多种纯天然中药精制而成的复方制剂,含有多种生物活性物质,主要成份是人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍、冰片等。通心络具有益气活血,通络止痛之功效。目前动物实验和临床研究表明其具有降低血脂和稳定斑块等功效[6]。因此本研究以软斑块为研究对象,通过通心络的干预,观察其能否有效地干预颈动脉粥样硬化斑块中软斑块的发生、发展及降低脑血管疾病的发生。
研究结果显示,在接受治疗研究前,通心络治疗组和常规治疗对照组患者性别、年龄及软斑块体积、数目及各危险因素等经统计学检验差异无显著性(P>0.05),在此前提下,治疗6个月时,通心络治疗组患者软斑块消退、软斑块转为硬斑块和软斑块数目减少等疗效均优于常规治疗对照组,组间差异显著(P<0.01);治疗6个月后至1年时,患者发生心脑血管事件和再住院病例数,通心络治疗组均少于常规治疗对照组(P>0.05),尤其是不稳定型心绞痛的发生,通心络治疗组显著少于常规治疗对照组(P<0.01)。
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以上结果提示,通心络能有效干预颈动脉粥样硬化斑块中软斑块的发生、发展,并可一定程度地减少脑血管事件的发生。从中医理论来讲,通心络是由多种纯天然中药精制而成的中药复方制剂,具有活血通络、调节血脂和稳定斑块等作用,但其内在的作用机制尚不完全明了。目前认为在动脉粥样硬化(AS)进程中,血管新生(angiogenesis)是其重要的病理学特征之一,多种生长因子及血管活性物质可能参与该过程,斑块内血管新生可能导致斑块破裂、出血,引发一系列严重心脑血管事件[7-8]。血管内皮生长因子(VEGF)是特异性促进血管内皮细胞有丝分裂的生长因子,在血管新生中起重要作用。张路、吴宗贵[9] 构建实验性家兔主动脉AS模型,观察通心络对AS斑块血管内生长因子表达的影响。其结果发现,通心络组VEGF信号强度显著低于高脂饮食组。这提示通心络可以在一定程度上减少AS斑块血管内皮生长因子的表达,延缓AS斑块形成的进程,具有稳定斑块的作用。通心络可能通过上述机制干预不稳定斑块的发生与发展,稳定和逆转了AS斑块,从而降低了心脑血管疾病事件发生。但其确切机制尚须进一步研究。
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总之,通心络作为临床广泛应用的中成药,能有效干预颈动脉粥样硬化斑块中软斑块的发生、发展和降低心脑血管事件特别是不稳定型心绞痛的发生,疗效确切。
参考文献
1. 杨期东,主编.神经病学,第1版,北京:人民卫生出版社,2002,130-137.
2. 智光,主编.冠心病超声诊断学,第1版.北京:人民军医出版社, 2001,131~132.
3. Sitzer M,Muller W,Sieler M,et al.Plaque Ulceration and Lumen Thrombus are the main sources of cerebral microemboli in high-grade interal carotid artery stenosis [J].Stroke,1995,26(9):1227-1235.
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4. Jorge Plutzky.Atherosclerotic Plaque Rupture:Emerging Insights and portunities. Am J Cardiol,1999 ,July,84(1A):15-20.
5. Stoll G,Jancler S,Sitzer M,et al.Unstable Carotid Stenosis-an Inflammatory. Disease Nervenarzt,2000 ,71(12):955-9621.
6. Komotar RJ,Mocco J,Wilson DA,et al. The natural history of intracranial carotid artery atherosclerosis.Neurosurg Focus,2005, Jan 15,18(1):e4. Review.
, 百拇医药 7. Alan N,Kevin G, Michael Hs,et al. Neovascularization in atherectomy specimens from patients with unstable angina[J]. Am Heart J,1998,135:10214.
8. 张 路,吴宗贵.通心络对家兔主动脉粥样斑块血管内皮生长因子表达影响的实验研究[J].中西医结合心血管杂志, 2003,1(6):312-313.
9. 毕 轶,马亚兵.通心络抗动脉粥样硬化研究进展[J].中国心血管杂志, 2005,10(2):142-143.
表2 治疗后通心络组与对照组颈动脉粥样硬化软斑块的性质、数目等变化比较
观察组别(例)软斑块软斑块软斑块软斑块无变化恶化
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时间点消退转硬斑减少体积(例)(例)
(例)块(例)(例)(mm3)
治疗对照组(100)023105.26±9.26896
3个月治疗组(100)18696.24±9.51841
治疗对照组(100)1243587.68±8.652515
6个月治疗组(100)22*30▲26▲57.45±7.63◆17▲5★
治疗3个月后,通心络治疗组和对照组的治疗效果无显著差异(P>0.05);治疗6个月后,两组治疗效果的组间比较:*P<0.01,◆P<0.01,★P<0.05,▲P>0.05(表2相应内容见6月28日B5版)。
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表3 两组治疗1年时心脑血管事件发生和再住院情况比较
通心络治疗组常规治疗对照组P值
(n=100)(n=100)(精确概率法)
急性脑梗死(例)350.721
脑出血 (例)240.683
再住院次数 (例)13201.307
急性心肌梗死 (例)160.369
不稳定型心绞痛 (例)5260.019, http://www.100md.com
两组患者接受治疗1年时,我们就通心络治疗与常规治疗对防治患者心脑血管疾病和减少其再入院率的作用进行了比较(见表3)。其结果显示,患者发生急性脑梗死、脑出血、急性心肌梗死,以及再住院的例次通心络治疗组均少于常规治疗对照组,但无显著组间差异(P均>0.05)。而发生不稳定型心绞痛的病例数通心络治疗组显著少于常规治疗对照组(5例比26例),组间比较差异显著(P<0.05)。说明患者在常规治疗基础上加用通心络,防治不稳定型心绞痛的效果显著优于单纯常规治疗。
4. 不良反应
研究期间,我们对患者的肝肾功能和血液指标进行检测,未见明显异常。常规治疗对照组和通心络治疗组分别有10例和2例患者因空腹服药出现恶心、呕吐和上腹部不适等胃肠道反应,改为餐后服药后,上述症状消失。
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讨论
脑血管疾病(CVD)是导致全球人口死亡的三大疾病之一,其发病率、致残率、死亡率均较高,而颈动脉粥样硬化是脑血管疾病的重要危险因素。国外报道[3],20%~30%的脑卒中是由于颈动脉颅外段狭窄性病变进行性加重所致。颈总动脉是颈动脉粥样硬化的好发部位,且发病左侧多于右侧。颈内动脉病变常位于颈总动脉干分叉处及其开口的稍远侧,多数在血管起始段的3 cm之内,有时病变可向上蔓延达颅底部。颈动脉粥样硬化、斑块形成,斑块内溃疡出血或脱落常导致脑部供血异常,是脑梗塞和脑出血的主要原因。传统观点认为,颈动脉管腔发生严重狭窄是脑梗死发生的主要危险因素,然而目前研究表明,斑块所致的颈动脉管腔狭窄并非缺血性脑卒中唯一的相关因素,而缺血性脑卒中的发生主要取决于颈动脉粥样硬化斑块的稳定性[3]。
在动脉粥样硬化病理生理发展过程中,根据斑块纤维帽的厚薄和脂质池大小可分为软斑块和硬斑块。软斑块又称不稳定斑块,其特点:① 软斑块覆盖的纤维帽中平滑肌细胞及胶原含量少,纤维帽较薄;② 软斑块脂质池较大且含脂质多,质地较软;③ 软斑块外形不规则呈偏心性分布;④ 当血压增高血流冲击或动脉痉挛时纤维帽与正常内膜交界处易破裂,导致脑血管病的发生。而硬斑块又称稳定斑块,其纤维帽较厚、脂质池小、质地较硬、不易脱落[4-5]。
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根据粥样硬化斑块的超声检查表现可将其进行病理学分型,即分为:扁平斑块、软斑块、硬斑块和溃疡斑块。动脉壁内膜是粥样硬化斑块最早累及部位,当斑块形成并突入管腔时,由于其富含脂质或管壁应力的增大,可促使斑块发生破裂,暴露的脂质和胶原可激活血小板,启动凝血反应,形成血栓。
粥样硬化斑块的性质与脑梗塞密切相关。一般而言,软斑块和溃疡斑块易发生破裂、出血及血栓形成,从而成为脑梗塞的重要栓子来源,故患有软斑块和溃疡斑块者脑梗塞的发生几率较高。而晚期颈动脉狭窄患者,由于其硬斑块表面钙化,不易破裂,故病情相对稳定,脑梗塞发生率低。可见颈动脉粥样硬化是缺血性脑血管疾病重要的危险因素,而粥样硬化斑块的性质,尤其是软斑块与脑血管病密切相关。目前研究表明,冠状动脉硬化和脑动脉硬化常并存,而且两者的硬化程度呈正相关,颈动脉硬化病人中85%合并冠状动脉硬化[6-7]。近年来,随着超声技术的发展,对颈动脉、椎动脉的超声检测越来越受到重视。采用彩色多普勒超声技术对颈动脉硬化斑块进行无创定量检测,便于脑动脉硬化和冠状动脉硬化的及早发现和干预,并可有效监测动脉硬化与斑块的加重及治疗后硬化与斑块消退的定量评估,从而减少脑血管病的发生。
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祖国传统医学认为高脂血症归于痰浊、瘀血之范畴,可形成络病。中医治则是活血、化瘀和通络。现代药理学证实活血化瘀有降脂功效。通心络胶囊是由多种纯天然中药精制而成的复方制剂,含有多种生物活性物质,主要成份是人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍、冰片等。通心络具有益气活血,通络止痛之功效。目前动物实验和临床研究表明其具有降低血脂和稳定斑块等功效[6]。因此本研究以软斑块为研究对象,通过通心络的干预,观察其能否有效地干预颈动脉粥样硬化斑块中软斑块的发生、发展及降低脑血管疾病的发生。
研究结果显示,在接受治疗研究前,通心络治疗组和常规治疗对照组患者性别、年龄及软斑块体积、数目及各危险因素等经统计学检验差异无显著性(P>0.05),在此前提下,治疗6个月时,通心络治疗组患者软斑块消退、软斑块转为硬斑块和软斑块数目减少等疗效均优于常规治疗对照组,组间差异显著(P<0.01);治疗6个月后至1年时,患者发生心脑血管事件和再住院病例数,通心络治疗组均少于常规治疗对照组(P>0.05),尤其是不稳定型心绞痛的发生,通心络治疗组显著少于常规治疗对照组(P<0.01)。
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以上结果提示,通心络能有效干预颈动脉粥样硬化斑块中软斑块的发生、发展,并可一定程度地减少脑血管事件的发生。从中医理论来讲,通心络是由多种纯天然中药精制而成的中药复方制剂,具有活血通络、调节血脂和稳定斑块等作用,但其内在的作用机制尚不完全明了。目前认为在动脉粥样硬化(AS)进程中,血管新生(angiogenesis)是其重要的病理学特征之一,多种生长因子及血管活性物质可能参与该过程,斑块内血管新生可能导致斑块破裂、出血,引发一系列严重心脑血管事件[7-8]。血管内皮生长因子(VEGF)是特异性促进血管内皮细胞有丝分裂的生长因子,在血管新生中起重要作用。张路、吴宗贵[9] 构建实验性家兔主动脉AS模型,观察通心络对AS斑块血管内生长因子表达的影响。其结果发现,通心络组VEGF信号强度显著低于高脂饮食组。这提示通心络可以在一定程度上减少AS斑块血管内皮生长因子的表达,延缓AS斑块形成的进程,具有稳定斑块的作用。通心络可能通过上述机制干预不稳定斑块的发生与发展,稳定和逆转了AS斑块,从而降低了心脑血管疾病事件发生。但其确切机制尚须进一步研究。
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总之,通心络作为临床广泛应用的中成药,能有效干预颈动脉粥样硬化斑块中软斑块的发生、发展和降低心脑血管事件特别是不稳定型心绞痛的发生,疗效确切。
参考文献
1. 杨期东,主编.神经病学,第1版,北京:人民卫生出版社,2002,130-137.
2. 智光,主编.冠心病超声诊断学,第1版.北京:人民军医出版社, 2001,131~132.
3. Sitzer M,Muller W,Sieler M,et al.Plaque Ulceration and Lumen Thrombus are the main sources of cerebral microemboli in high-grade interal carotid artery stenosis [J].Stroke,1995,26(9):1227-1235.
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4. Jorge Plutzky.Atherosclerotic Plaque Rupture:Emerging Insights and portunities. Am J Cardiol,1999 ,July,84(1A):15-20.
5. Stoll G,Jancler S,Sitzer M,et al.Unstable Carotid Stenosis-an Inflammatory. Disease Nervenarzt,2000 ,71(12):955-9621.
6. Komotar RJ,Mocco J,Wilson DA,et al. The natural history of intracranial carotid artery atherosclerosis.Neurosurg Focus,2005, Jan 15,18(1):e4. Review.
, 百拇医药 7. Alan N,Kevin G, Michael Hs,et al. Neovascularization in atherectomy specimens from patients with unstable angina[J]. Am Heart J,1998,135:10214.
8. 张 路,吴宗贵.通心络对家兔主动脉粥样斑块血管内皮生长因子表达影响的实验研究[J].中西医结合心血管杂志, 2003,1(6):312-313.
9. 毕 轶,马亚兵.通心络抗动脉粥样硬化研究进展[J].中国心血管杂志, 2005,10(2):142-143.
表2 治疗后通心络组与对照组颈动脉粥样硬化软斑块的性质、数目等变化比较
观察组别(例)软斑块软斑块软斑块软斑块无变化恶化
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时间点消退转硬斑减少体积(例)(例)
(例)块(例)(例)(mm3)
治疗对照组(100)023105.26±9.26896
3个月治疗组(100)18696.24±9.51841
治疗对照组(100)1243587.68±8.652515
6个月治疗组(100)22*30▲26▲57.45±7.63◆17▲5★
治疗3个月后,通心络治疗组和对照组的治疗效果无显著差异(P>0.05);治疗6个月后,两组治疗效果的组间比较:*P<0.01,◆P<0.01,★P<0.05,▲P>0.05(表2相应内容见6月28日B5版)。
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表3 两组治疗1年时心脑血管事件发生和再住院情况比较
通心络治疗组常规治疗对照组P值
(n=100)(n=100)(精确概率法)
急性脑梗死(例)350.721
脑出血 (例)240.683
再住院次数 (例)13201.307
急性心肌梗死 (例)160.369
不稳定型心绞痛 (例)5260.019, http://www.100md.com