肾癌治疗全球评价研究(TARGET研究)最终报告
编者按 Escudier等进行的肾癌治疗全球评价研究(Treatment Approaches In Renal Cancer Global Evaluation Trail, TARGET)是迄今为止肾癌研究史上规模最大的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究。该研究结果显示,索拉非尼治疗显著延长了肾癌患者的无进展生存期(PFS),正是基于这个研究结果,2005年12月,索拉非尼(多吉美)被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市,成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌(RCC)靶向治疗药物。由于在2005年1月份中期分析时,该研究中索拉非尼组患者PFS显著优于安慰剂组,因此中期结果分析后,该研究结束随机分组并揭盲,同时允许安慰剂组中疾病进展的216例患者交叉接受索拉非尼治疗。本届ASCO年会中,Bukowski教授代表TARGET研究组报告了该研究的最终总生存(OS)和生物标志物数据,现将报告的详细内容报道如下。
研究设计
入组标准:肾脏透明细胞癌、8个月内有一次系统治疗失败史、东方肿瘤合作组状态评分(ECOG PS)0或1、纪念斯隆-凯特灵癌症中心(MSKCC)预后评分低或中度的患者。
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分层:按MSKCC评分和国家分层。
随机:按1:1比例将903例患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组(451例)或安慰剂组(452例)。主要研究终点为OS(α=0.04)及PFS(α=0.01)。
生物标志物检查:在基线和第1疗程的第21天,第3疗程的第21天采用酶联免疫吸附反应(ELISA)检测患者血浆血管内皮生长因子(VEGF)和sVEGFR-2。采用免疫组化检测肿瘤组织的磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)水平。
中期结果
在2005年1月中期分析时,索拉非尼组PFS显著长于安慰剂组,索拉非尼组PFS为5.5个月,而安慰剂组为2.8个月,索拉非尼组/安慰剂组的危险比(HR)为0.44,95%可信区间(CI)为0.35~0.55,P<0.000001。因此2005年3月该研究结束随机化分组并揭盲,并于2005年6月30日起安慰剂组部分患者(216例)被交叉到索拉非尼组,开始接受索拉非尼治疗。
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TARGET研究时间点
TARGET研究的几个重要时间点见图1所示。
OS分析
在2005年中期分析时,研究者对TARGET研究进行了第一次OS分析,基于220例死亡的资料分析显示,索拉非尼组患者中位OS数据未达到,而安慰剂组中位OS为14.7个月。预计索拉非尼组OS较安慰剂组改善了39%。索拉非尼组/安慰剂组HR=0.72,P=0.018,在此研究阶段,按照O’Brien-Fleming研究结束界线P<0.0005的要求,两组间OS差异无统计学意义[第13届欧洲肿瘤年会(ECCO),2005]。
交叉后6个月,基于367例患者死亡资料分析提示,索拉非尼组的OS为19.3个月,安慰剂组为15.9个月,索拉非尼组OS较安慰剂组改善了30%。索拉非尼组/安慰剂组HR=0.77,P=0.015,在此研究阶段,按照O’Brien-Fleming结束界线P<0.0094的要求,两组间OS差异无统计学意义(ASCO,2006)。
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交叉16个月时,安慰剂组服用安慰剂的中位时间为12周,服用索拉非尼的中位时间为40.1周。基于561例患者死亡的数据分析提示,索拉非尼组的OS为17.8个月,安慰剂组为15.2个月,索拉非尼组OS较安慰剂组改善了13.5%,索拉非尼组/安慰剂组HR=0.88,P=0.146。按照O’Brien-Fleming界线要求P<0.037才有统计学意义,两组间差异无显著意义(图2)。考虑到交叉16个月后,安慰剂组服用索拉非尼的中位时间已达到40.1周,索拉非尼已经对这部分患者发挥作用,所以两组间OS无明显差异的结果也是在意料中。
为了进一步验证索拉非尼的疗效,研究者按照计划将安慰剂组中在2005年6月30日开始交叉服用索拉非尼的患者终检(censored)后再进行统计分析,结果显示,索拉非尼组OS为17.8个月,而安慰剂组为14.3个月,索拉非尼组/安慰剂组HR=0.78,P=0.0287。按照O'Brien-Fleming界线要求P<0.037有统计学意义,两组间存在显著性差异(图3)。该结果显示,交叉已经影响了两组的最终OS差异,排除交叉因素的统计分析显示,索拉非尼显著延长了晚期RCC患者的OS。
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生物标志物分析
目前对RCC生物标志物的研究尚有许多未解难题。例如采用何种生物标志物可用于预测:①肿瘤对药物反应(客观反应率,最大肿瘤缩减);②临床转归(PFS,生存时间);③不同组织学分类的最佳治疗。另外,在何种情况下采用以下的生物标志物或技术:①血清/血浆标志物VEGF/sVEGFR;②组织和细胞标志物。
TARGET研究表明,索拉非尼治疗期间,血浆VEGF水平逐渐上升,但血浆sVEGFR-2水平逐渐下降。基线VEGF水平对RCC预后有预测作用,在安慰剂组中,基线VEGF低水平的RCC患者PFS较VEGF高水平者长(3.3个月对2.7个月),两组之间差异有显著意义(图4)。该结果与之前的其他研究结果吻合,均证实VEGF高的RCC患者预后差(VEGF≤131 pg/ml为低水平VEGF,VEGF>131 pg/ml为高水平VEGF)。
图4 TARGET生物标志物分析提示基线VEGF水平可作为RCC患者预后判断因素
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但是,无论高水平VEGF组还是低水平VEGF组均可从索拉非尼治疗中获益。在低水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼组(180例)PFS为5.5个月,安慰剂组(176例)为3.3个月,HR=0.64,95% CI为0.49~0.83;在高水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼组(184例)PFS为5.5个月,安慰剂组为2.7个月,HR=0.48,95% CI为0.38~0.62。
TARGET研究中,在基线时对125例患者的肿瘤组织进行pERK免疫组化染色检测,按照染色强度将结果分为阴性,1+,2+,3+,4+,并将pERK染色情况与患者的PFS进行相关分析。结果显示,29例肿瘤组织pERK染色为阴性或染色强度为1+、2+、3+患者中,索拉非尼组PFS为6.6个月,而安慰剂组为2.9个月;在96例肿瘤组织pERK染色为4+(强阳性)患者中,索拉非尼组PFS为5.5个月,而安慰剂组为2.8个月。结果表明,索拉非尼对晚期RCC患者PFS的改善与基线时肿瘤组织pERK染色强度无关。
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OS独立预测因子
研究数据统计分析表明,ECOG PS、MSKCC评分、基线VEGF和索非拉尼治疗均是RCC患者OS的独立预测因子,但性别和年龄并非RCC预后的独立预测因子。
总 结
1. 索拉非尼与安慰剂相比显著延长晚期RCC患者PFS,并因此导致TARGET研究组改变研究方案,允许安慰剂组患者交叉接受索拉非尼治疗。
● 216/452例(48%)的安慰剂患者交叉接受索拉非尼治疗,这些患者服用安慰剂的中位时间为12周,交叉开始到最终分析时服用索拉非尼的中位时间为40.1周,OS结果因交叉而受到影响。
● 按计划将安慰剂组交叉到索拉非尼组的患者终检后的二级分析显示索拉非尼存在显著延长晚期RCC患者OS的优势。
2. 基线VEGF可独立预测晚期RCC患者的PFS和OS。
3. 索拉非尼对高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均有益处。
4. 索拉非尼治疗期间血浆VEGF和sVEGFR-2水平的改变和索拉非尼对VEGF信号的抑制机制相一致。, http://www.100md.com
研究设计
入组标准:肾脏透明细胞癌、8个月内有一次系统治疗失败史、东方肿瘤合作组状态评分(ECOG PS)0或1、纪念斯隆-凯特灵癌症中心(MSKCC)预后评分低或中度的患者。
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分层:按MSKCC评分和国家分层。
随机:按1:1比例将903例患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组(451例)或安慰剂组(452例)。主要研究终点为OS(α=0.04)及PFS(α=0.01)。
生物标志物检查:在基线和第1疗程的第21天,第3疗程的第21天采用酶联免疫吸附反应(ELISA)检测患者血浆血管内皮生长因子(VEGF)和sVEGFR-2。采用免疫组化检测肿瘤组织的磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)水平。
中期结果
在2005年1月中期分析时,索拉非尼组PFS显著长于安慰剂组,索拉非尼组PFS为5.5个月,而安慰剂组为2.8个月,索拉非尼组/安慰剂组的危险比(HR)为0.44,95%可信区间(CI)为0.35~0.55,P<0.000001。因此2005年3月该研究结束随机化分组并揭盲,并于2005年6月30日起安慰剂组部分患者(216例)被交叉到索拉非尼组,开始接受索拉非尼治疗。
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TARGET研究时间点
TARGET研究的几个重要时间点见图1所示。
OS分析
在2005年中期分析时,研究者对TARGET研究进行了第一次OS分析,基于220例死亡的资料分析显示,索拉非尼组患者中位OS数据未达到,而安慰剂组中位OS为14.7个月。预计索拉非尼组OS较安慰剂组改善了39%。索拉非尼组/安慰剂组HR=0.72,P=0.018,在此研究阶段,按照O’Brien-Fleming研究结束界线P<0.0005的要求,两组间OS差异无统计学意义[第13届欧洲肿瘤年会(ECCO),2005]。
交叉后6个月,基于367例患者死亡资料分析提示,索拉非尼组的OS为19.3个月,安慰剂组为15.9个月,索拉非尼组OS较安慰剂组改善了30%。索拉非尼组/安慰剂组HR=0.77,P=0.015,在此研究阶段,按照O’Brien-Fleming结束界线P<0.0094的要求,两组间OS差异无统计学意义(ASCO,2006)。
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交叉16个月时,安慰剂组服用安慰剂的中位时间为12周,服用索拉非尼的中位时间为40.1周。基于561例患者死亡的数据分析提示,索拉非尼组的OS为17.8个月,安慰剂组为15.2个月,索拉非尼组OS较安慰剂组改善了13.5%,索拉非尼组/安慰剂组HR=0.88,P=0.146。按照O’Brien-Fleming界线要求P<0.037才有统计学意义,两组间差异无显著意义(图2)。考虑到交叉16个月后,安慰剂组服用索拉非尼的中位时间已达到40.1周,索拉非尼已经对这部分患者发挥作用,所以两组间OS无明显差异的结果也是在意料中。
为了进一步验证索拉非尼的疗效,研究者按照计划将安慰剂组中在2005年6月30日开始交叉服用索拉非尼的患者终检(censored)后再进行统计分析,结果显示,索拉非尼组OS为17.8个月,而安慰剂组为14.3个月,索拉非尼组/安慰剂组HR=0.78,P=0.0287。按照O'Brien-Fleming界线要求P<0.037有统计学意义,两组间存在显著性差异(图3)。该结果显示,交叉已经影响了两组的最终OS差异,排除交叉因素的统计分析显示,索拉非尼显著延长了晚期RCC患者的OS。
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生物标志物分析
目前对RCC生物标志物的研究尚有许多未解难题。例如采用何种生物标志物可用于预测:①肿瘤对药物反应(客观反应率,最大肿瘤缩减);②临床转归(PFS,生存时间);③不同组织学分类的最佳治疗。另外,在何种情况下采用以下的生物标志物或技术:①血清/血浆标志物VEGF/sVEGFR;②组织和细胞标志物。
TARGET研究表明,索拉非尼治疗期间,血浆VEGF水平逐渐上升,但血浆sVEGFR-2水平逐渐下降。基线VEGF水平对RCC预后有预测作用,在安慰剂组中,基线VEGF低水平的RCC患者PFS较VEGF高水平者长(3.3个月对2.7个月),两组之间差异有显著意义(图4)。该结果与之前的其他研究结果吻合,均证实VEGF高的RCC患者预后差(VEGF≤131 pg/ml为低水平VEGF,VEGF>131 pg/ml为高水平VEGF)。
图4 TARGET生物标志物分析提示基线VEGF水平可作为RCC患者预后判断因素
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但是,无论高水平VEGF组还是低水平VEGF组均可从索拉非尼治疗中获益。在低水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼组(180例)PFS为5.5个月,安慰剂组(176例)为3.3个月,HR=0.64,95% CI为0.49~0.83;在高水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼组(184例)PFS为5.5个月,安慰剂组为2.7个月,HR=0.48,95% CI为0.38~0.62。
TARGET研究中,在基线时对125例患者的肿瘤组织进行pERK免疫组化染色检测,按照染色强度将结果分为阴性,1+,2+,3+,4+,并将pERK染色情况与患者的PFS进行相关分析。结果显示,29例肿瘤组织pERK染色为阴性或染色强度为1+、2+、3+患者中,索拉非尼组PFS为6.6个月,而安慰剂组为2.9个月;在96例肿瘤组织pERK染色为4+(强阳性)患者中,索拉非尼组PFS为5.5个月,而安慰剂组为2.8个月。结果表明,索拉非尼对晚期RCC患者PFS的改善与基线时肿瘤组织pERK染色强度无关。
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OS独立预测因子
研究数据统计分析表明,ECOG PS、MSKCC评分、基线VEGF和索非拉尼治疗均是RCC患者OS的独立预测因子,但性别和年龄并非RCC预后的独立预测因子。
总 结
1. 索拉非尼与安慰剂相比显著延长晚期RCC患者PFS,并因此导致TARGET研究组改变研究方案,允许安慰剂组患者交叉接受索拉非尼治疗。
● 216/452例(48%)的安慰剂患者交叉接受索拉非尼治疗,这些患者服用安慰剂的中位时间为12周,交叉开始到最终分析时服用索拉非尼的中位时间为40.1周,OS结果因交叉而受到影响。
● 按计划将安慰剂组交叉到索拉非尼组的患者终检后的二级分析显示索拉非尼存在显著延长晚期RCC患者OS的优势。
2. 基线VEGF可独立预测晚期RCC患者的PFS和OS。
3. 索拉非尼对高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均有益处。
4. 索拉非尼治疗期间血浆VEGF和sVEGFR-2水平的改变和索拉非尼对VEGF信号的抑制机制相一致。, http://www.100md.com