卵巢癌和子宫内膜癌
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在本次ASCO会议上,关于妇科恶性肿瘤的内容相对较少。但均是尚未公开发表的、反映当前妇科恶性肿瘤临床研究热点和前沿性工作的报告。这里选录几篇,以飨读者。
早期卵巢癌:辅助化疗有益
关于卵巢癌的临床研究报告中,最引人注目的是Swart医生代表ICON协作组所作的关于进入ICON I 研究的早期卵巢癌患者长期随访结果的报告。该协作组在ICON I 研究和相似临床研究的荟萃分析均证实,与不化疗组相比,早期卵巢癌经辅助化疗后可改善5年无复发生存率(RFS)及总生存率(OS)。而该研究则是为进一步确定辅助化疗的长期疗效和对分期、分级、组织类型不同组别的疗效。
1991年8月至2000年1月,该研究从多个中心招募了477例上皮性卵巢癌患者,其中意大利271例,英国195例,瑞士11例。5年的观察结果曾在2001年度ASCO上报道。至2006年5月,研究该完成了长期随访,平均随访时间为9.2年,结果显示,辅助化疗组明显受益,对RFS的风险比(HR)为0.70[95%可信区间(CI )0.52~0.95, P=0.023], 经换算后, 10年绝对RFS改善了10%, 即由57%升至67%。而对OS的HR为0.74(95%CI 0.53~1.02, P=0.066),10年绝对OS得到8%的改善, 即由64%升至72%。 26%的患者死于其他疾病。
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如将I期患者分为低危(IaG1),中危(IaG2、IbG1或IcG1)及高危(IaG3、Ib或Ic G2、G3,以及所有透明细胞癌)3组,辅助化疗对所有危险组别的RFS及OS的相互作用检验值分别为0.055和0.13,对低/中危组RFS和OS的HR为0.96和0.95, 而对高危组RFS和OS的HR分别为0.52和0.48(表1)。Swart等认为,辅助化疗对RFS的长期疗效是肯定的,已有十分明确的证据表明辅助化疗可减少高危组发生复发和死亡的危险,但对低危组的益处不明显。
晚期卵巢癌:维持化疗仍无定论
尽管经过肿瘤细胞减灭术和铂类/紫杉醇化疗后晚期卵巢癌患者可以达到完全缓解,但大多数最终仍将复发。因此,在常规6个疗程化疗后如何预防复发,一直受到广泛的关注,既所谓“6疗程后问题”(after 6)。 此前,已有SWOG/GOG等组织报道用12疗程紫杉醇维持治疗与用3个疗程相比,可以延长无进展生存期(PFS),但维持化疗的作用仍不肯定。
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在本届ASCO会议上,Conte等报道了意大利after 6协作组用紫杉醇进行维持治疗的Ⅲ期研究结果。研究于1999年3月启动,以确定紫杉醇维持化疗是否可延长在一线化疗后处于临床完全缓解(cCR)或病理完全缓解(pCR)患者的PFS。将6个疗程铂类/紫杉醇化疗后处于cCR或pCR的晚期卵巢癌患者随机分为观察组或化疗组(紫杉醇175 mg/m2,每3周1次,共6个疗程)。主要观察终点为PFS,次级终点为总生存率(OS)和毒性反应。
为获得2年PFS 达到15%的增长率,预计须入组250例患者。但由于获益率低,研究截止至2006年7月在入组200例患者时不得不进行中期总结。结果显示,22%随机进入化疗组的患者因各种原因在2~5个疗程后停止化疗。25%的患者出现2级或2级以上的神经毒性反应,其他毒性反应较轻。平均随访44个月。94例(47%)复发,42例(21%)死亡。平均PFS在观察组和化疗组分别为34和34.5个月。观察组3年总生存率为87%,而化疗组为79%(P=0.04)。Conte等认为,6个疗程紫杉醇维持化疗并不能延长处于CR患者的PFS和OS。但由于该研究发现处于pCR的患者维持化疗后的转归较之前的报道好,故维持化疗对高危患者的作用仍需进一步研究。
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卵巢癌生物治疗:充满希望
在今年的ASCO上,妇科恶性肿瘤的生物治疗临床研究是亮点之一。各种思路设计的新药研究令人目不暇接。新药VEGF-Trap治疗铂类耐药的复发性卵巢上皮癌的Ⅱ期多中心随机双盲研究是一项较有代表性的工作。过去研究结果发现血管内皮生长因子(VEGF) 在上皮性卵巢癌中存在过表达并与不良预后相关。VEGF Trap是强有力的血管生成抑制物,由VEGF受体R1、R2的细胞外结构域与人免疫球蛋白IgG的Fc段融合形成,能够与VEGF-A结合并中和其全部亚型及胎盘生长因子。
Tew等对复发的上皮性卵巢癌患者(以往曾应用2~3种化疗方案,对铂类、拓泊替康和或脂质体多柔比星耐药)静脉给予VEGF Trap(2 mg/kg或 4 mg/kg)治疗,结果最终坚持治疗的45例患者中有5例获得部分缓解,不良反应包括头痛、乏力、发声困难、恶心、衰弱、腹泻、高血压、蛋白尿、肾功能不全。3-4级严重反应包括高血压(9%),、蛋白尿(4%)、脑病(2%)和肾功能衰竭(2%),还有少数出现血小板减少、贫血、肠穿孔、呼吸困难、静脉炎、肺栓塞等。研究显示,在这些之前接受过大量化疗的患者中, VEGF-Trap存在明显活性,但尚需进一步研究以评价其疗效。
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卵巢癌筛查:CA125系列检测有前途
截至目前,对卵巢癌高危人群还没有确立有效的监测筛查手段。有研究表明将一系列血清CA125检测值代入一项卵巢癌危险度计算公式(ROCA)中进行运算,结果在一般人群中,其筛查的阳性预测值和灵敏度均较单一CA125检测值提高。Skates等提出将该公式(ROCA)用于卵巢癌高危人群的监测,并进行了一项前瞻性的多中心研究。研究包括了2343名卵巢癌高危人群,每3个月进行一次血清CA125的测定,并按公式重新计算危险度,危险度>1%者进行B超检查,危险度>10%者还需转至妇科肿瘤专家处进一步明确诊断。结果5年中共有6284人次接受了定期筛查,414人次进行了B超检查,38例进行了手术,最终确定了9例卵巢癌患者(6例为散发)。经ROCA方法筛查出5例,阳性预测值5/38(13%,95%CI为4.4%~28%),灵敏度5/6(83%,95% CI为36%~99%),依从性良好。但要准确获得该筛查方法的灵敏度等指标,尚需扩大样本,并有可能联合其他标记物对早期卵巢癌进行筛查。
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早期子宫内膜癌:辅助放疗、联合放化疗有益
目前对有高危因素的早期子宫内膜癌患者是否进行辅助治疗仍有争议。临床上有复发高危因素的I期子宫内膜癌通常会在手术后接受外照射治疗(EBRT),但目前尚缺乏其改善总体生存率的相关依据。为此Orton等进行了代号为ASTEC/EN.5的随机临床研究。自1996年10月到2005年4月,906例患者随机分入外照射组(EBRT组452例)和非外照射组(非EBRT组454例),两组患者治疗前的临床特征具有可比性。EBRT组92%的患者术后立即进行了外照射治疗,而非EBRT组有2%患者因有指征也接受了外照射治疗,两组患者中有52%接受了近距离放疗。EBRT组治疗后并发症的发生率达56%,高于非EBRT组(24%),3级或以上更严重的毒性反应罕见。在随访期间(中位随访时间46个月),117例患者(13%)死亡,136例患者(17%)复发。目前该随机研究仍需继续进行,预计到2007年4月,两组5年生存率的差异可达到10%并有统计学意义。
Hogberg等对有高危因素的早期子宫内膜癌患者进行了一项放疗和(或)化疗的Ⅲ期随机临床研究,以研究伴有高危因素(包括分化差、深肌层浸润、DNA非整倍体以及特殊病理类型)的手术分期为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA(单纯腹水细胞学阳性)和ⅢC(单纯盆腔淋巴结阳性)期子宫内膜癌患者的辅助治疗方式,包括盆腔放疗和(或)阴道近距离照射,并在放疗前或放疗后给予化疗。自1996年5月至2006年10月共有372例患者参加,可评价者367例,后者随机分为放疗组190例,放疗联合化疗组177例。经随访(中位随访时间3.5年),放疗联合化疗组无进展生存的HR仅为0.58(95%CI为0.34~0.99; P=0.046)。两组患者5年PFS率的差异估计可达到7%(75%对82%)。研究表明,放疗联合化疗组优于单纯放疗组,但是否优于单纯化疗组还有待证实。, 百拇医药