预测EGFR-TKI疗效的生物学标志物
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中发挥了重要作用,但其疗效在不同人群中差异较大,以女性、腺癌、不吸烟者即在优势人群中疗效好;但部分非优势人群同样也可从TKI治疗中获得生存益处。根据生物学标志选择有效的患者接受治疗,一直是人们的研究方向。
1. EGFR突变、拷贝数(FISH)及免疫组织化学染色(IHC)
今年ASCO年会上,Shepherd等再次分析了BR21研究患者肿瘤标本中EGFR 和K-ras突变和EGFR FISH表达,发现EGFR突变型和FISH阳性患者反应率(RR)显著高于野生型(27%对7%,P=0.03;21%对5%,P=0.02),但只有FISH阳性与患者生存相关,COX回归分析也显示,FISH阳性是厄洛替尼(特罗凯)治疗生存受益的预测因素。Schneider等分析了TRUST试验患者分子标志物,也发现FISH阳性患者总体生存(OS)(HR=0.53,P=0.02)和无进展生存期(PFS) (HR=0.38,P=0.0001)明显长于FISH阴性患者;EGFR IHC阳性只与PFS相关(HR=0.71,P=0.03);K-ras突变患者OS(HR=1.5,P=0.18)和PFS(HR=1.6,P=0.08)短于K-ras野生型患者。然而,Hirsh等分析了TRIBUTE研究患者肿瘤组织FISH检测结果,发现FISH阳性与患者生存无关。
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不同EGFR突变可能意义也不相同。今年ASCO会议上,Pallis等发现,EGFR经典突变病人疾病控制率(DCR)为88.9%,EGFR非经典突变患者为63%,均高于野生型患者(45.9%),并发现EGFR非经典突变与性别、组织学类型或吸烟史无关。经典突变患者PFS为64 周,非经典突变患者为 20周,野生型患者为16 周。9例非经典突变患者(47.3%)的PFS>24周。该分析提示EGFR非经典突变与肿瘤对吉非替尼敏感和耐药相关。
今年ASCO会议上,iTARGET试验的研究者检测98例晚期NSCLC患者EGFR 18-24外显子突变,发现34例EGFR基因突变,19外显缺乏和L858突变占79%。其中31 例接受吉非替尼一线治疗,RR为 55%。在G719A、 L861Q、T790M/L858R和20外显子插入突变患者中未见到RR。总体PFS为11.4 个月,OS为20.8个月。在治疗的31例中,22 例(71%)FISH阳性,RR和PFS与FISH阳性与否无关,提示EGFR突变患者接受吉非替尼一线治疗疗效好,FISH检测对EGFR突变无辅助作用。表1总结了已发表的EGFR突变患者接受EGFR TKI一线治疗的前瞻性Ⅱ期临床研究结果,结果令人鼓舞,但有待Ⅲ期临床研究的证实。
, http://www.100md.com
晚期NSCLC难以取得肿瘤标本进行EGFR突突或FISH检测。本届ASCO会议上,Moran等比较了肿瘤组织与血清或血浆EGFR突变,发现血清EGFR突变与肿瘤组织EGFR突变一致率为68%(82/121例),在PS为2分的 16例患者中一致率为93.8%(15例/16)。肿瘤和血清检测同时为EGFR突变患者接受特罗凯治疗时完全缓解率(CR)高达20% ;突变患者接受特罗凯治疗时PFS和中位生存期(MST)未达到;19外显子缺失患者接受特罗凯治疗疗效更好,尤其在PS 为2时(PFS未达到对2.7个月)。
2007年ASCO上,R. Dziadziuszko等采用DAKO和Zymed EGFR单抗检测EGFR表达情况,发现两种IHC方法符合率只有76%。由于目前阳性判断标准尚未取得一致意见,加上IHC对TKI疗效预测效能较差,因此一般不主张进行常规检测。
2. 其他因子
14-3-3蛋白可能是130种蛋白的结合伴侣,包括Cbl。14-3-3 表达可能防止突变EGFR 结合到Cbl。今年ASCO上,Reguart等检测73例Ⅳ期伴有EGFR突变NSCLC患者血清14-3-3和CHFR甲基化。特罗凯一线或二线治疗CR为11.1%,RR 为75.4%;PFS和MST均未达到。14-3-3甲基化病人PFS和MST得到延长;二线治疗时,14-3-3甲基化病人TTP未达到,而未甲基化患者PFS为10.8个月。CHFR甲基化病人二线治疗时TTP为5.2个月,而未甲基化CHFR病人中PFS未达到(P=0.05),提示14-3-3甲基化和CHFR甲基化影响EGFR突变患者接受特罗凯治疗的生存期。
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今年ASCO上,Solomon等采用质谱仪分析ECOG 3503研究接受特罗凯治疗患者血清蛋白差异表达;成功地将病人分为生存好和差两组(OS为306 天对107天,P=0.0007);提示根据患者血清MALDI MS分析有助于选择合适患者接受特罗凯一线治疗。
总之,什么是EGFR-TKI疗效预测生物标志物目前报告结果存在争议,以EGFR突变和拷贝数研究较多;前瞻性Ⅱ期研究提示EGFR突变者接受EGFR TKI一线治疗,PFS和OS明显改善,值得重视。
表1 EGFR突变患者接受EGFR-TKI一线治疗的前瞻性Ⅱ期研究
研究者药物RRPFS(月)中位生存(月)/1年生存率
Paz-Ares特罗凯31/38(82%)13.3NR/81%
L. V. Sequist吉非替尼55%11.420.8%, 百拇医药
1. EGFR突变、拷贝数(FISH)及免疫组织化学染色(IHC)
今年ASCO年会上,Shepherd等再次分析了BR21研究患者肿瘤标本中EGFR 和K-ras突变和EGFR FISH表达,发现EGFR突变型和FISH阳性患者反应率(RR)显著高于野生型(27%对7%,P=0.03;21%对5%,P=0.02),但只有FISH阳性与患者生存相关,COX回归分析也显示,FISH阳性是厄洛替尼(特罗凯)治疗生存受益的预测因素。Schneider等分析了TRUST试验患者分子标志物,也发现FISH阳性患者总体生存(OS)(HR=0.53,P=0.02)和无进展生存期(PFS) (HR=0.38,P=0.0001)明显长于FISH阴性患者;EGFR IHC阳性只与PFS相关(HR=0.71,P=0.03);K-ras突变患者OS(HR=1.5,P=0.18)和PFS(HR=1.6,P=0.08)短于K-ras野生型患者。然而,Hirsh等分析了TRIBUTE研究患者肿瘤组织FISH检测结果,发现FISH阳性与患者生存无关。
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不同EGFR突变可能意义也不相同。今年ASCO会议上,Pallis等发现,EGFR经典突变病人疾病控制率(DCR)为88.9%,EGFR非经典突变患者为63%,均高于野生型患者(45.9%),并发现EGFR非经典突变与性别、组织学类型或吸烟史无关。经典突变患者PFS为64 周,非经典突变患者为 20周,野生型患者为16 周。9例非经典突变患者(47.3%)的PFS>24周。该分析提示EGFR非经典突变与肿瘤对吉非替尼敏感和耐药相关。
今年ASCO会议上,iTARGET试验的研究者检测98例晚期NSCLC患者EGFR 18-24外显子突变,发现34例EGFR基因突变,19外显缺乏和L858突变占79%。其中31 例接受吉非替尼一线治疗,RR为 55%。在G719A、 L861Q、T790M/L858R和20外显子插入突变患者中未见到RR。总体PFS为11.4 个月,OS为20.8个月。在治疗的31例中,22 例(71%)FISH阳性,RR和PFS与FISH阳性与否无关,提示EGFR突变患者接受吉非替尼一线治疗疗效好,FISH检测对EGFR突变无辅助作用。表1总结了已发表的EGFR突变患者接受EGFR TKI一线治疗的前瞻性Ⅱ期临床研究结果,结果令人鼓舞,但有待Ⅲ期临床研究的证实。
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晚期NSCLC难以取得肿瘤标本进行EGFR突突或FISH检测。本届ASCO会议上,Moran等比较了肿瘤组织与血清或血浆EGFR突变,发现血清EGFR突变与肿瘤组织EGFR突变一致率为68%(82/121例),在PS为2分的 16例患者中一致率为93.8%(15例/16)。肿瘤和血清检测同时为EGFR突变患者接受特罗凯治疗时完全缓解率(CR)高达20% ;突变患者接受特罗凯治疗时PFS和中位生存期(MST)未达到;19外显子缺失患者接受特罗凯治疗疗效更好,尤其在PS 为2时(PFS未达到对2.7个月)。
2007年ASCO上,R. Dziadziuszko等采用DAKO和Zymed EGFR单抗检测EGFR表达情况,发现两种IHC方法符合率只有76%。由于目前阳性判断标准尚未取得一致意见,加上IHC对TKI疗效预测效能较差,因此一般不主张进行常规检测。
2. 其他因子
14-3-3蛋白可能是130种蛋白的结合伴侣,包括Cbl。14-3-3 表达可能防止突变EGFR 结合到Cbl。今年ASCO上,Reguart等检测73例Ⅳ期伴有EGFR突变NSCLC患者血清14-3-3和CHFR甲基化。特罗凯一线或二线治疗CR为11.1%,RR 为75.4%;PFS和MST均未达到。14-3-3甲基化病人PFS和MST得到延长;二线治疗时,14-3-3甲基化病人TTP未达到,而未甲基化患者PFS为10.8个月。CHFR甲基化病人二线治疗时TTP为5.2个月,而未甲基化CHFR病人中PFS未达到(P=0.05),提示14-3-3甲基化和CHFR甲基化影响EGFR突变患者接受特罗凯治疗的生存期。
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今年ASCO上,Solomon等采用质谱仪分析ECOG 3503研究接受特罗凯治疗患者血清蛋白差异表达;成功地将病人分为生存好和差两组(OS为306 天对107天,P=0.0007);提示根据患者血清MALDI MS分析有助于选择合适患者接受特罗凯一线治疗。
总之,什么是EGFR-TKI疗效预测生物标志物目前报告结果存在争议,以EGFR突变和拷贝数研究较多;前瞻性Ⅱ期研究提示EGFR突变者接受EGFR TKI一线治疗,PFS和OS明显改善,值得重视。
表1 EGFR突变患者接受EGFR-TKI一线治疗的前瞻性Ⅱ期研究
研究者药物RRPFS(月)中位生存(月)/1年生存率
Paz-Ares特罗凯31/38(82%)13.3NR/81%
L. V. Sequist吉非替尼55%11.420.8%, 百拇医药