淋巴瘤治疗新进展
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恶性淋巴瘤是一种较常见的恶性肿瘤,在我国常见恶性肿瘤中占第8位,分霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。随着对淋巴瘤研究的深入发展,目前对其病理诊断分型、分期、治疗方法和残留病灶诊断评价等多方面均有了较大的进展,对提高淋巴瘤的治愈率有很大的意义。以下是本届ASCO年会关于淋巴瘤的主要研究进展。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
2002年,Coiffier等在NEJM上报告了R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)治疗老年DLBCL的随机Ⅲ期多中心临床研究结果(LNH98-5)。本届ASCO年会上,研究者更新了该研究的7年随访结果。该研究共入组399例患者,年龄范围60~80岁(中位年龄69岁),患者被随机分配进入CHOP化疗组(197例)和R-CHOP化疗组(202例),两组均为3周方案,计划8个疗程。结果显示,R-CHOP组比CHOP组在无事件生存率(EFS)、无进展生存率(PFS)、无病生存率(DFS)和长期生存率(OS)方面均有明显的优势,说明老年患者的治疗措施应与年轻患者一样积极。
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研究同时发现,在病理上BCL-2蛋白阳性或阴性表达的患者中,R-CHOP组的PFS均优于CHOP组;而总生存率(OS)方面,BCL-2蛋白阳性的患者,R-CHOP组优于CHOP组,而BCL-2蛋白阴性的患者两组无明显差别(P=0.27)。但在R-CHOP组中,有骨髓侵犯或大肿块者的疗效仍然较差。
为了探索老年DLBCL患者使用利妥昔单抗(R)维持治疗的价值,E4494/C9793进一步研究了415例老年患者的治疗情况。该研究采用了2×2交叉设计,患者随机接受CHOP或R-CHOP方案治疗,有效后分别予利妥昔单抗维持治疗(MR)或观察(OBS)。中数随访6年,维持治疗组和观察组的总生存率无差异;CHOP组患者接受维持治疗后的至治疗失败时间(TTF)比观察组延长(5.2 年对1.6年,P=0.0004),R-CHOP组TTF两者无差异。研究表明,CHOP治疗的患者接受利妥昔单抗维持治疗可以延长TTF,但不能改善OS。
R-CHOP方案改善了DLBCL患者的预后,但是尚无充分数据研究R-CHOP对淋巴瘤患者中枢神经系统(CNS)侵犯的影响。Villa等分析了435例DLBCL患者的CNS复发和预后因素。患者均为16岁以上的晚期患者,或早期但伴睾丸侵犯,治疗前排除CNS侵犯。其中125例接受CHOP化疗,310例接受R-CHOP化疗。共有28例患者出现CNS复发,CHOP组11例,R-CHOP组17例,两组没有明显差别。两组患者中出现CNS复发以后的中位生存期相似。多因素分析发现睾丸或肾侵犯、Ⅳ期是出现CNS复发的独立危险因素。该研究表明,加用利妥昔单抗未能降低DLBCL患者发生CNS复发的危险。
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硼替佐米是一种对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤有效的蛋白酶体抑制剂,可增敏标准的化疗方案并提高疗效,Leonard 等报告一项剂量递增硼替佐米 + 标准R-CHOP治疗40例DLBCL患者的研究。结果显示,中位随访21个月,意向治疗性(ITT)人群的总缓解率(ORR)为90%,CR率为68%;可评价患者的ORR为100%,CR率为75%;40例患者的2年PFS为72%;主要毒性反应中,5%为3级外周神经毒性,血液学毒性包括15%的4级血小板减少和15%的4级白细胞减少症,4例患者[3例超过75岁,均为国际预后指数(IPI)高危患者]在第一次评价之前死亡。研究表明,硼替佐米和R-CHOP联合治疗高危DLBCL疗效令人鼓舞,但应注意毒性反应。
总之,R-CHOP明显提高了老年DLBCL的治疗效果,为金标准方案;R-CHOP治疗老年 DLBCL后予利妥昔单抗维持治疗无意义,CHOP治疗后利妥昔单抗维持治疗显著延长TTF,但OS改善不明显;利妥昔单抗未能减少DLBCL中枢复发,R-CHOP治疗后中枢复发的主要危险因素为高IPI、睾丸或肾脏累及;R-CHOP+硼替佐米一线治疗B细胞淋巴瘤有潜在提高疗效的可能,但必须注意毒性。
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Burkitt白血病/淋巴瘤(BL)
BL是发病率低但高度恶性的淋巴瘤,其特征是肿瘤细胞增殖比率高。BL标准化疗是高强度多药联合化疗,但治疗相关毒性较大和死亡率较高,尤其多见于老年患者。由于调整剂量的EPOCH-R(VP-16、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松联合利妥昔单抗)方案(DA-EPOCH-R)对细胞增殖比率高的淋巴瘤有效,Dunleavy等研究了DA-EPOCH-R对BL的治疗作用。研究所纳入的19例BL患者接受6个疗程的DA-EPOCH-R化疗,所有患者均接受甲氨蝶呤(MTX)鞘注预防。结果显示,缓解率为100%,中位随访33个月时EFS为94.7%;其毒性反应主要是发热和粒细胞缺乏,4级白细胞降低率为47%,3/4度血小板减少为22%。该研究表明,DA-EPOCH-R方案治疗BL可显著提高缓解率,与标准大剂量方案相比毒性较低。
套细胞淋巴瘤(MCL)
MCL患者的免疫表型多为CD23-,但也有少数患者表型为CD23+。Evens等研究了两者之间临床特征的差异。共有54例MCL患者入组,其中89%为Ⅳ期病变,57%患者IPI 3分。结果显示,33例(61%)患者为CD23-,14 例(26%) 患者为CD23+,其余7例 (13%)患者CD23表达率不一致;临床特征的差别是CD23-患者较多见于结外病灶(不包括骨髓和消化道,主要见于肺和CNS病变),而CD23+阳性患者多见脾肿大;Ki67水平两组相似;全组患者中CD23+或首次缓解后予干细胞移植两个因素均提示较好的EFS;IPI≥3分、大包块病变,高β2微球蛋白水平为EFS的不良因素。研究表明,CD23+患者的临床特征较CD23-更为惰性,EFS较长。
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惰性NHL
GITMO-IIL临床研究前瞻性随机比较R-HDS和R-CHOP治疗高危滤泡性淋巴瘤(FL)的效果。为了观察到3年EFS绝对值提高20%,统计学要求入组患者为240例。研究过程中由于R-HDS明显优于CHOP-R,研究入组136例患者时停止。两组患者基本临床特征平衡;R-HDS 和CHOP-R的CR率分别是85%和61% (P<0.001);中位随访39个月之后,CHOP-R 组的EFS和 PFS 分别是36% 和38%,R-HDS组的EFS和 PFS 分别是66% 和72%,两组OS均为83%;两组的分子缓解(molecular remission, MR)率分别是44%(CHOP-R)和80% (R-HDS),且与PFS明显相关,多因素分析发现MR是PFS、 EFS 和DFS的独立预后因素。该研究提示,R-HDS的治疗效果明显优于CHOP-R, MR是预后的预测因素,R-HDS的优势可能来自较多获得MR治疗效果的患者。但目前还不能将R-HDS作为高危FL的标准治疗方案,因为R-HDS方案并没有显示出延长OS的作用,另外,R-HDS的长期毒性还不明确,尚需进一步研究。
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Jankowitz等研究了3个疗程R-CHOP化疗联合131I托西莫单抗以及利妥昔单抗维持治疗FL的效果。研究包括两阶段:首先是3个疗程的R-CHOP化疗联合131I托西莫单抗,其次在诱导治疗1周后,患者每周接受利妥昔单抗维持治疗4次。入组患者为初诊FL Ⅲ级患者,共有60例患者入组,其中47例可评价疗效。结果显示,R-CHOP化疗后有41%患者获得CR, 131I托西莫单抗治疗后CR率提高至89%。随访16月后,有4例患者复发。其毒性反应主要是骨髓抑制。因此该方案可以提高初治FL患者的缓解率,但需要长期随访来观察远期效果。
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)
Denileukin diftitox(DD)为白介素2受体融合蛋白,包含白喉毒素片段A和B,作用于CD25靶点。融合蛋白分子具有3个功能域,即靶域、分子注射域及毒性域,是FDA快速通道批准的治疗表达CD25的皮肤淋巴瘤患者的新型药物。L4389-11 Ⅲ期临床研究评价了144例CD25+的CTCL患者分别使用 9 μg/kg·d和18 μg/kg·d 两种剂量级DD的疗效,对照组采用安慰剂。结果显示,安慰剂组、9 μg和18 μg DD组患者的客观缓解率分别是15.9%、37.8%和49.1%。中位缓解期分别是124天、794天和971天以上。唯一有统计学差异的不良反应为3/4级恶心反应(安慰剂组为2%, 18 μg/kg·d组为15%),其他严重的不良反应在不同治疗组之间无统计学差异。该研究是目前有关皮肤T细胞淋巴瘤的最大规模的安慰剂随机对照研究,结果显示DD疗效确切,并能使患者临床获益。
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霍奇金淋巴瘤
早期研究提示与广泛野放疗(EFRT)相比,低毒VBM化疗(长春新碱、博来霉素、MTX)+侵犯野放疗(IFRT)治疗Ⅰ~ⅢA期病变的HL无生存率差别,而且保留了患者的生育能力,不增加白血病发生率。本届ASCO会议上报告了更新的长期随访结果。中数随访21年之后, IFRT + VBM与EFRT的生存率分别为95%和68%(P= 0.003)。提示减小放疗范围,补充低毒性化疗,获得了较好的总生存率,并且减少了死亡率和毒性反应。
HD9临床研究证实提高剂量的BEACOPP方案比标准剂量方案提高了疾病控制率和总生存率,本届ASCO会议更新了该研究的10年生存以及远期毒性结果。患者年龄范围16~65岁,临床分期ⅡB/ⅢA伴危险因素或Ⅳ期病变的HL,随机接受4程(8段)COPP/ABVD,或8疗程标准剂量BEACOPP,或者8疗程提高剂量的BEACOPP化疗。每组患者均接受原发灶或残余病灶放疗。结果显示,三组患者的10年无治疗失败生存率(FFTF)分别是64%、70%和82% (P<0.0001),10年总生存率分别是75%、80%和86% (P=0.0005);肿瘤相关死亡率分别是11.5%、8.1%和2.8%;第二肿瘤发生率分别是6.7%、8.9% 和6.8%。长期的随访结果证实提高剂量组患者的FFTF和OS优于其它方案。
总之,本届ASCO年会报道的淋巴瘤研究有不少的阳性结果,如何将这些研究成果更好地转化到我们的临床实践工作中,是我们每一位肿瘤内科医师应该思考的问题。, http://www.100md.com