防治血管性认知功能损害从卒中开始——尼莫地平防治认知功能损害的循证医学证据与指南
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在经济飞速发展的今天,社会也迅速步入老龄化,生活质量成为人们关注的焦点。然而,统计资料显示,卒中患者合并认知功能损害比率可高达64%,合并痴呆比例可高达1/3,全球平均每3人就将有1人发生卒中或者痴呆1。
近年来,人们认识到脑血管病是认知功能损害和痴呆的重要病因之一,因此提出了“血管性认知功能损害(vascular cognitive impairment,VCI)”这一概念,指出血管因素和(或)血管相关因素导致的认知功能损害大多表现为注意力、执行力和(或)记忆力障碍,同时可合并一些非认知功能损害的特点(如抑郁等)。VCI可以单独存在,也可以和阿尔茨海默病(AD)并存。
医学的发展使人们认识到,痴呆是一些疾病发展的终末状态,是从轻度认知功能障碍(特别是轻度血管性认知障碍)开始,经历几年、十几年甚至几十年后形成的分子生物学病理改变,从功能改变到结构变化,最终导致痴呆。对于痴呆,我们无能为力,但是,对于VCI我们是可以防治的。
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VCI概念的推出使人们有可能对血管性痴呆患者进行更早期干预,遗憾的是,目前还没有全球统一公认的早期诊断标准,这有赖于人们对VCI病因、病理生理等的进一步认识。而在临床上可以明确的一点是,卒中患者是VCI的高危人群,“防治认知功能损害从卒中开始”是临床简便易行的原则,对于我们这样一个卒中大国尤其具有特殊的意义。在治疗方面,尼莫地平、美金刚胺和胆碱酯酶抑制剂三类药物是目前具有循证医学证据的有效药物。近年来,临床试验结果显示,尼莫地平不仅能够延缓VCI患者认知功能的下降,而且对血管性抑郁具有治疗作用,使其成为VCI和卒中患者的常规治疗药物。本文从临床试验和指南的角度对尼莫地平在VCI和卒中患者中的疗效和安全性进行概述。
尼莫地平有效防治血管性认知功能损害的循证医学证据
Cochrane中心2004年发表了关于对14项尼莫地平治疗认知功能损害随机临床试验的荟萃分析结果2。尼莫地平的治疗方案为90 mg/d 治疗12周或180 mg/d治疗24周。对2492例受试者的分析结果显示:尼莫地平组老年临床评定量表(SCAG 量表)评分显著改善(P<0.00001),其中临床综合印象评分(P<0.00001)和认知功能评分(P<0.00001)改善最显著。安全性终点分析显示,尼莫地平安全性良好,其脑血管不良事件发生率低于安慰剂组。该荟萃分析的结论为:尼莫地平治疗可使血管性认知功能损害患者和(或)AD患者受益,且安全性良好。
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2005年,Pantoni等在Stroke杂志上发表了“尼莫地平对皮质下血管性认知功能损害的疗效和安全性的随机临床对照研究”结果,进一步验证了尼莫地平对VCI的疗效和安全性3。该试验共纳入249例皮质下血管性认知功能损害患者,他们被分配到尼莫地平组(90 mg/d)和安慰剂组,共接受观察52周。结果显示,无论是意向性治疗(ITT)人群还是符合研究方案(PP)人群,尼莫地平组患者词汇量的改善明显优于安慰剂组(P<0.01),简短精神状态检查(MMSE)评分降低至少3分的患者比例(28.1%)显著低于安慰剂组(50.5%)(图1)。尼莫地平组总体恶化评分(Global Deterioration Score)为严重的患者比例(18.2%)显著低于安慰剂组(33.9%)。此外,安慰剂组中须治疗的行为异常的发生显著高于尼莫地平组(22对5,相对危险是3.88,95%可信区间是1.49~10.12)。除上述疗效终点外,对于安全性终点的分析显示,安慰剂组心血管事件显著高于尼莫地平组(30对13,相对危险是2.26,95%可信区间是1.11~4.6),脑血管事件也显著高于尼莫地平组(28对10,相对危险是2.48,95%可信区间是1.23~4.89)。这提示对于VCI患者,尼莫地平不仅具有良好的安全性,而且可能带来心脑血管事件减少的益处。该文作者最后总结:①尼莫地平有效治疗皮质下血管性认知功能损害;②尼莫地平可能对卒中患者心脑血管事件具有预防作用;③ 尼莫地平防治VCI的剂量为90 mg/d,长期服用(52周)可持续获益。
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国内王鲁宁等的研究纳入31例认知功能损害患者,他们被随机分配到尼莫地平组(30 mg,tid)和安慰剂组。观察3个月的结果显示4:在单项认知功能测验中,与安慰剂相比,尼莫地平组患者用药后词语即刻回忆成绩和符号数字转换成绩显著提高(P<0. 05),简易智力状态检查的成绩也显著提高(P<0. 05)。这说明,尼莫地平(90 mg/d)可显著改善认知功能损害患者的注意力和记忆力。
尼莫地平有效防治卒中后抑郁的循证医学证据
抑郁是卒中患者常见的并发症之一,约50%卒中患者存在抑郁症状,同时其也是VCI患者最常见的伴随疾病之一。卒中后抑郁(血管性抑郁)比一般抑郁症治疗困难,对抗抑郁药反应欠佳,且易复发,预后较差,伴发抑郁者死亡率增加3.5倍。因此,对于大部分VCI患者,血管性抑郁也是需治疗的疾病之一。
从上世纪80年代起,陆续有临床试验显示尼莫地平对血管性抑郁具有治疗作用。2005年,Taragano等在《国际老年精神病学杂志》上发表了相关领域的最新随机对照临床研究结果5。该研究共纳入101例血管性抑郁患者,随机分为尼莫地平组[最小有效剂量的氟西汀联合尼莫地平(30 mg,tid)]和对照组(最小有效剂量的氟西汀联合安慰剂)。研究者使用17题汉密尔顿抑郁评分量表对患者进行8个月随访。结果显示,用药61天时,尼莫地平组有效率(74%)明显高于对照组(53%)(图2),完全缓解率达对照组的两倍(54%对27%)。对抑郁复发的观察发现,尼莫地平组的8个月内复发率仅为对照组的1/10。该试验最后的结论为:尼莫地平联合氟西汀可以有效治疗血管性抑郁,并降低其复发率。
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尼莫地平有效防治血管性认知功能损害的指南推荐
基于上述临床试验结果,多国指南均推荐尼莫地平用于VCI的治疗:美国神经病学学会2001年痴呆治疗指南指出,尼莫地平对认知功能损害和痴呆具有治疗作用6;2003年澳大利亚痴呆治疗指南指出,钙离子拮抗剂尼莫地平对痴呆、脑血管疾病、AD合并脑血管疾病患者有治疗作用7;2005年意大利卒中防治指南推荐,尼莫地平能够改善卒中患者认知功能和临床总体印象评分8;2006认知功能损害中国专家共识指出,尼莫地平是具有循证医学证据的、有效防治认知功能损害的药物之一9。
随着生活水平的提高,卒中后认知功能的恢复越来越得到重视。血管性认知功能损害概念的提出和推广,使得人们对血管性痴呆的防治提前到更早期的阶段。我国是卒中大国,防治认知功能从卒中这一高危人群开始,对我们具有重要意义。循证医学证实,尼莫地平不仅能有效改善血管性认知功能损害,而且对卒中后抑郁具有显著疗效,并且可能预防卒中患者心脑血管事件的发生,在VCI和卒中防治领域得到多国指南的一致推荐。利用好有限的卫生资源,循证行医,是广大神经科医师应负的责任。, http://www.100md.com