支气管哮喘治疗新方法
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抗IgE抗体:难治性过敏性哮喘新推荐
抗IgE单克隆抗体可有效治疗支气管哮喘和过敏性疾病。研究表明,抗IgE治疗不但可抑制抗原诱发的急性时相反应,也可减缓迟发时相反应,而且除了直接作用于肥大细胞外,还可以抑制包括嗜酸性粒细胞等炎性细胞在气道局部聚集,进而减轻各种触发因子导致的气道炎症反应。
一项研究显示,患者使用抗IgE治疗16周后,诱导痰液和支气管活检中的嗜酸性粒细胞绝对数和比例均显著减少,提示抗IgE治疗可使气道中嗜酸性粒细胞的产生减少。虽然确切机制未明,但痰液中的嗜酸性粒细胞数仍作为评价抗IgE治疗有效性的一项指标。
既往研究提示,抗IgE抗体主要作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞,其细胞表面均有高亲和力IgE受体。近来一些研究提示,许多活性细胞(包括树突状细胞和淋巴细胞)表面亦表达IgE受体,因此抗IgE抗体可作用于多种炎症细胞,减少炎症介质释放,使临床症状得到改善。
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许多临床研究已证实,抗IgE用于治疗中重度哮喘患者,可显著改善哮喘症状,使糖皮质激素和β2受体激动剂的使用量减少,并显著减少哮喘急性发作次数和急诊住院次数,但抗IgE治疗对肺功能的影响并不明显。
呼吸道感染是导致哮喘发作的主要原因之一,上呼吸道感染的严重程度不仅与哮喘急性发作的发生率相关,还与气道的反应性密切相关,即哮喘患者上呼吸道感染的严重程度与IgE水平相关。因此,通过抗IgE治疗减少呼吸道IgE水平,可使哮喘患者上呼吸道感染的易感性降低,进而减少哮喘的发作。
目前,美国国立卫生研究院心肺血液研究所和过敏感染中心正在进行儿童和青少年过敏性哮喘抗IgE治疗的研究,以了解抗IgE治疗哮喘的的机制和临床效果,并了解抗IgE治疗对哮喘患者呼吸道感染反应性的影响,预计在2年内可得到研究结果。
抗IgE抗体主要用于对常规哮喘治疗效果不佳的中重度哮喘,尤其对于肺功能降低的患者,对使用大剂量糖皮质激素和近期哮喘发作者的疗效更明显(哮喘改善率的比值比为4.2),因此,在2006年的全球哮喘防治创议指南(GINA)和美国国家哮喘教育和预防项目(NAEPP)即将发布的治疗指南中将此治疗方法推荐为主要用于难治性过敏性哮喘患者。
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抗感染:治疗哮喘新结果
生物病原体对哮喘具有重要的影响。病毒是诱发哮喘发作的主要原因(儿童占80%~85%,成人占60%),非典型病原体在病毒感染时的共患现象已引起人们的注意。研究显示,在病毒感染时,哮喘患者气道上皮的干扰素(IFN)产生减少,尤其是IFN-β和IFN-λ(干扰素的一个新家族)减少更明显,这可能导致哮喘患者非典型病原体的感染增加。
肺炎衣原体是主要的哮喘相关性病原体,一项哮喘急性发作的研究显示,75%患者具有病毒感染的证据,血清学检查显示40%患者同时有肺炎衣原体感染,3/4患者的衣原体IgA升高,提示这些患者处于持续的衣原体感染状态。
在健康志愿者的研究中,哮喘者和健康者鼻咽拭子检查提示,肺炎衣原体阳性率分别为23%和9%。该研究提示,肺炎支原体感染与哮喘相关,因此应重新审视抗感染在哮喘治疗中的作用。
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在一项最近完成的急性哮喘治疗中抗生素使用研究(TELICAST)中,哮喘急性发作患者在使用常规哮喘治疗的同时,加用泰利霉素(telithromycin)治疗,每天使用泰利霉素400 mg,bid,连续治疗10天。结果显示,泰利霉素组患者的哮喘症状改善显著优于安慰剂组,肺功能的改善也优于安慰剂组。研究提示,泰利霉素在急性哮喘发作治疗中的具有重要临床意义。
泰利霉素是一种强效抗衣原体和支原体的新一代酮内酯类抗生素,其在哮喘治疗中作用机制不明,可能与其抗非典型病原体和免疫调节作用有关。抗感染在哮喘治疗中的确切作用有待进一步的研究。
肿瘤坏死因子:哮喘治疗新靶点
目前,临床上约有5%~10%哮喘患者对现有治疗不敏感,对这些哮喘患者的研究提示,其气道中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平增高。关于过敏性哮喘的研究亦提示,慢性抗原暴露可导致气道TNF-α的产生。
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进一步研究证明,患者吸入TNF-α可增加气道的反应性,刺激成纤维细胞的增生和突变,同时伴有中性粒细胞性炎症反应,且这种炎症对激素治疗不敏感。测定外周血单个核细胞TNF激活标记物的研究显示,许多难治性哮喘的病因都可引起TNF-α表达上调,这提示TNF-α是与难治性哮喘相关的主要细胞因子。
相应的治疗研究显示,抗TNF-α药物[如依那西普(etanercep)]治疗可使难治性哮喘患者的肺功能、气道高反应性得到改善,并提高哮喘相关的生活质量,哮喘急性发作的次数显著减少。因此,TNF可作为重症难治性哮喘的新治疗靶位。
但目前对于抗TNF治疗的确切机制尚未明确,其在临床实践中的地位有待进一步确定。现有的研究资料还显示,抗TNF-α治疗哮喘的效果不一致,考虑与哮喘患者的基因多态性有关,进一步的研究重点是如何具有针对性地选择患者进行抗TNF治疗。
抗TNF-α药物使用的安全性也应引起了人们的关注,个别研究提示,慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者使用抗TNF-α治疗后,其严重感染的发生率增加,且恶性实体瘤的发生率有增高趋势。
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支气管热整形术:哮喘治疗新手段
哮喘的许多症状与支气管平滑肌收缩导致的气道狭窄有关,而哮喘持续炎症导致气道重构的主要变化是气道壁平滑肌增生。如能减少气道的平滑肌,则有望减轻支气管的收缩,进而改善哮喘症状。支气管热整形术(thermoplasty)通过支气管镜导入控温的探头,减少气道平滑肌,从而改善哮喘症状。
目前应用于临床的支气管热整形术设备称为Alair系统,由普通的支气管镜和连接特制控温射频探头的导线组成。射频探头由4臂电极网和温度传感器组成,射频探头可以伸张(图1)。
操作时,射频探头的导线由支气管镜导入直径为3 mm的支气管,张开网臂使探头尽可能地触及支气管壁,局部释放460 kHz的低能单极射频能量,时间维持10秒钟,温度控制在55℃~65℃,使局部支气管壁组织发生凝固,然后逐渐回撤导管至近端支气管重复释放射频能量(图2和图3),对直径为3~10 mm的支气管进行连续射频治疗。一般进行3次治疗,每2次治疗的间隔时间为3周。
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哮喘患者应用支气管热整形术的早期研究显示,16例轻中度哮喘患者接受支气管热整形术后,哮喘症状、肺功能及气道高反应性均得到改善。
最近的一项哮喘干预研究(AIR)纳入112例中重度哮喘患者,进行随机对照研究。结果显示,患者对支气管热整形术耐受良好,不良反应与对照组相似。支气管热整形术显著改善哮喘患者的呼气峰流速(PEF),治疗后无哮喘症状的天数增加86天/年,轻度哮喘发作减少10次/年,哮喘相关的生活质量得到明显改善。
治疗3个月后,临床疗效开始显现,患者停用β2受体激动剂后疗应继续维持。随访1年的疗效与治疗3个月时的疗效相似。分组分析显示,使用大剂量糖皮质激素患者的临床疗效更显著,支气管的反应性也得到了显著改善。
已完成的长期随访研究证实,经支气管热整形术治疗4年后,患者的哮喘改善情况维持稳定。目前正在对近300例哮喘患者进行多中心支气管热整形术的随机双盲模拟研究,期待进一步的研究结果指导临床应用。, 百拇医药