抗抑郁药、药物相互作用与临床实践
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抑郁症是一种严重威胁人类健康的疾病,不仅其发病率日益增高,患者的自杀率也很高。在抑郁症的治疗中合并用药越来越普遍和重要,随之带来的药物相互作用(DDI)问题正逐渐引起人们的关注。DDI研究不仅涉及临床效益问题,而且也涉及到可观的经济和社会效益。因此,如何防治抑郁症、避免不良DDI及如何更好地发挥抗抑郁药的疗效,已成为目前临床医师所关注的核心问题。
2007年6月28日至7月4日,美国堪萨斯大学医学中心精神病学和行为科学系主任Sheldon H Preskorn教授分别在北京、上海、广州、杭州、兰州等地作了专题报告,重点介绍了DDI对抗抑郁药的选择以及疗效、费用等方面的影响,并就如何选择抗抑郁药、如何避免DDI提供了很有参考价值的信息,现报道如下。
Sheldon H Preskorn教授曾经提出了著名的药物选择的“STEPS”原则,同时他的著作之一Outpatient Management of Depression: A Guide for the Practitioner是众多精神科医生的常备书,该书为广大精神科医生提供了抗抑郁治疗的指导方针。
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选择抗抑郁药的STEPS原则
选择抗抑郁药要遵循STEPS原则,即首先要考虑药物的安全性(Safety),然后要依次考虑耐受性(Tolerability)、疗效(Efficacy)、费用(Payment)、使用简便性(Simplicity)。
抗抑郁药选择与药物相互作用
对于“DDI是选择抗抑郁治疗时的重要问题”这一观点,大部分人持肯定态度,认为:①抑郁症患者接受多种药物治疗的可能性很大;②DDI可能带来许多临床问题,这些问题可能与STEPS紧密相关。DDI可引起药物浓度改变,导致致死性不良反应的发生,也可能引起患者耐受性的变化。药物浓度的变化还会引起疗效增强或减弱,医生因为看不到疗效或为了控制不良反应而使用更多的药物就会导致费用的增加,给患者带来更大的经济负担,同时给治疗带来更多的不便和危险。
使用多种药物的原因可能有:治疗共患疾病、控制疾病某个特殊阶段、处理不良反应、增强疗效和加快药物起效速度等。
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1. 抑郁症与共患疾病
在抑郁症的共患疾病中,48%为创伤后应激障碍(PTSD),50%~65%为惊恐障碍,34%~70%为社交恐惧症,67%为强迫性精神失调(OCD),8%~39%为广泛性焦虑障碍(GAD)(图1)。
慢性疾病中抑郁症的患病率以帕金森病(PD)为最高,达51%,其次为癌症(42%)、糖尿病(27%)、心血管意外(CVA,23%)、冠状动脉疾病(CAD,17%)心肌梗死(MI,16%)、HIV感染(12%)、阿尔茨海默病(AD,11%)(图2)。
2. 抗抑郁药联合用药情况
2002年Glassman等进行的SADHART研究结果显示,在抗抑郁治疗的同时,合并用药数累计达11种,其中心血管药物为5种。2005年Silkey等对不同年龄患者联合使用抗抑郁药与其他药物的比例进行研究,结果显示,在服用抗抑郁药、年龄<60岁的患者中,联合使用药物的中位数为5种,使用8种以上药物的患者比例达24%,为了增加疗效而联合用药的比例为83%。而在未使用抗抑郁药患者中,上述数值和比例均显著小于用抗抑郁药组患者。在年龄≥60岁的患者中,无论是否使用抗抑郁药,这些数值和比例均显著高于<60岁的患者。
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3. 抗抑郁药发展史
上世纪50年代开发出三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI),上世纪70年代研制出选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),80年代SSRI上市并进入新型双通道抑制剂(SNRI)的开发阶段,但在氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明等药物开发出来的时候,科学界还没有发现细胞色素CYP酶,因此当时还没有对上市的药物进行DDI方面的研究和评测,因此在抗抑郁药中,TCA、MAOI、氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明由CYP酶引起的代谢性DDI最多。
4. DDI 定义及PD/PK机制
DDI是指合并用药改变了另一个药物在某一剂量时的特性、作用强度或持续作用时间。根据该定义,DDI可以是治疗所需要的,也可能是不良反应。DDI是由相关药物的药效学(PD)和药代动力学(PK)特性决定的。
发生DDI的PK机制包括如下因素:蛋白结合率、I相代谢酶(CYPs和非CYPs)、Ⅱ相代谢酶、ABC转运体和核受体。
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美国舍曲林说明书中的研究结果显示,合并应用血浆蛋白结合率过高的药物可发生DDI。例如,由于舍曲林与血浆蛋白结合率高,如果患者正服用一种高蛋白结合药物(如华法林、地高辛),再同时给予舍曲林,可能会引起游离药物血浆浓度升高,从而导致发生不良反应。相反,药物不良反应可能是因为其他药物置换了与舍曲林结合的蛋白。
研究者对华法林(0.75 mg/d)+舍曲林(50~200 mg/d)与华法林+安慰剂给药21天后的凝血酶原时间进行了比较。结果显示,与基线比较,舍曲林组的凝血酶原时间明显改变(增加8%),而安慰剂组仅增加1%,两组相比有显著差异(P<0.02)(图3)。
治疗抑郁症时如何关注DDI?
3个变量可以确定对某种药物的反应,即临床疗效=对靶部位的亲和力×在靶部位的药物浓度×患者的生物学特征。
那么如何通过了解CYP酶来清晰地理解药代动力学过程中的DDI呢?一种药物A既可抑制也可诱导某种CYP酶X,而CYP酶X的代谢底物又可影响与药物A联合使用的其他多种药物,因此药物A可抑制或诱导与之联用的其他药物的疗效。
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2000年FDA在美国临床药理和治疗年会上发表声明称,如果一种药物DDI的不良后果会使另一种药物有“致死”的风险,则不可能让这种药物开发上市;或者一种药物可使合并用药的血浆浓度升高超过500%,这种药物也不能被允许使用,除非在特殊情况下使用。
我们如何确定药物会通过CYP酶诱发DDI?研究显示,联用不同的SSRI后,CYP2D6酶底物平均增高比例氟西汀20 mg/d、帕罗西汀 20 mg/d、艾司西酞普兰 20 mg/d、西酞普兰(喜普妙) 40 mg/d分别为567.5%、469.5%、91%和73.5%(图4)。西酞普兰对CYP450酶各亚型几乎都没有影响。各种SSRI对参与人体药物代谢的几种主要CYP酶活性的影响见表1。可见,西酞普兰和艾司西酞普兰受CYP酶的影响最小。
CYP2D6酶对中国患者尤为重要
有研究表明,中国人的CYP2D6酶缺失的发生率极低,这也就意味着中国人受CYP2D6酶影响的可能性增加,因此更应该选择受CYP酶影响小的药物,以尽量减少DDI。
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避免可产生不良反应的DDI的手段主要有:①尽量使用DDI发生少的抗抑郁药,如西酞普兰;②警惕DDI,遵循临床实践规范;③避免不必要地使用多种药物;④依据循证医学证据而不是靠记忆或否认DDI;⑤使用可参考的文献或软件;⑥如果怀疑可能会发生DDI,则从小剂量开始用药;⑦监测不良反应。
目前用于识别DDI的软件包有:MHC.com/Cytochromes,Micromedex,Hansten's,Epocrates,Drug facts and comparisons。但这些软件包还存在一定的缺陷,例如不是根据药物作用机制设计出来的,仅仅是警告而无系统信息,基础知识有限等。
小结
总之,为了避免DDI的发生,我们应该遵循以下的临床用药原则:
1. DDI可以多种方式表现出来,也可以恶化某种正在治疗中疾病的病情;
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2. DDI可以表现为:对药物“更敏感”,对药物“无效”,严重不良反应,戒断症状,自杀或自杀企图,甚至谋杀他人等。
3. 由于DDI的表现多样化,因此临床医生常把DDI误诊为患者病情的改变而给予其他治疗,但却未能意识到实际是发生了DDI。
4. 有相当比例的患者需要接受多种药物的联合治疗,而其中某些药物的联合使用具有危险性。
5. 没有看到不等于没有发生,特别在抗抑郁药的使用中应该关注DDI。
(详细信息或参考文献,可浏览网站:http://www.preskorn.com)
表1 各种SSRI对参与人体药物代谢的几种主要CYP酶活性的影响
3A42D61A22C192C9
艾司西酞普兰0+000
西酞普兰0+000
氟西汀++++++++++
帕罗西汀+++++++
氟伏沙明++0++++++++
舍曲林++++++, 百拇医药