纵览ADA 2007胰岛素抵抗研究进展
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第67届ADA年会上,胰岛素抵抗(IR)研究进展是热点专题之一。胰岛素抵抗是指体内正常量的胰岛素无法产生正常的生理效应, 或发挥正常生理效应需要超过正常量胰岛素。改善胰岛素抵抗对2型糖尿病的治疗有重要意义。
重新认识现有药物改善胰岛素抵抗的作用
既往研究已证实,降糖药物(包括磺脲类、双胍类及α葡萄糖苷酶抑制剂、格列酮类等)、降脂药物和某些降压药均有一定的改善胰岛素抵抗作用,但其作用特点及机制不尽相同。
格列酮类 在本届年会报告中,多项研究涉及格列酮类药物(以吡格列酮为代表)的作用机制及特点。Mori等发现,降低血清胎球蛋白A是吡格列酮改善胰岛素抵抗的可能机制之一。而Kutoh等的研究不仅再次证实吡格列酮能改善高胰岛素血症,而且发现吡格列酮还能纠正低胰岛素血症,即“双向”调节胰岛素水平。其纠正低胰岛素血症的机制可能与改善胰岛素抵抗和(或)恢复高糖毒性或脂毒性引起的β细胞分泌功能抑制有关。
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Ritabasu等应用吡格列酮和二甲双胍分别治疗2型糖尿病患者4个月,发现在游离脂肪酸(FFA)升高的情况下,两者均可增强胰岛素净作用(net insulin action),但机制不同。二甲双胍能阻断FFA对胰岛素诱发糖摄取的抑制,而吡格列酮无此作用。吡格列酮能部分抑制FFA对肝糖原分解的刺激作用,并增强胰岛素对糖原分解的抑制作用,而二甲双胍则不能影响糖原分解。
此外, Kutoh等分别用二甲双胍、那格列奈、米格列奈、格列美脲及吡格列酮单药治疗尚未服药的新诊断糖尿病患者,发现治疗3个月后只有吡格列酮能降低血尿酸,其机制可能与改善胰岛素抵抗有关,吡格列酮减少心血管事件的作用也可能与其改善尿酸、血脂、高密度脂蛋白胆固醇及脂联素的异常相关。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂治疗2型糖尿病能显著降低脏器内甘油三酯含量,有人推测PPARα激动剂和γ激动剂联用会有更显著的效果。但Ravikumar经临床观察发现,PPARα激动剂(苯扎贝特)和PPARγ激动剂(吡格列酮)联用时,其降低肝脏和骨骼肌内甘油三酯作用并未叠加,效果反而不如PPARγ激动剂单药治疗。PPARα激动剂和γ激动剂联用的效果需更多研究进一步验证。
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α葡萄糖苷酶抑制剂 Ishii等用米格列醇短期治疗自发性2型糖尿病大鼠,发现不仅糖负荷后血糖和胰岛素水平降低,而且脂肪负荷后血甘油三酯水平也下降。长期(8周)治疗可改善大鼠胰岛素抵抗。
血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB) Itoh等发现,与其他ARB相比,替米沙坦具有PPARγ介导的胰岛素增敏作用,用于治疗肥胖高血压患者能更好地增强胰岛素敏感性,因此更适用于患有高血压的2型糖尿病患者降压治疗。
探寻改善胰岛素抵抗新药物
Zhang等报告,Zucker肥胖大鼠骨骼肌中腺苷水平升高。用选择性腺苷A2B受体(A2BAR)阻断剂-ATL801短期干预糖尿病KKAy小鼠2天后,可明显提高小鼠的胰岛素敏感性。该研究提示,腺苷在胰岛素抵抗的发生发展过程中起重要作用,而A2BAR阻断剂可阻断腺苷的信号传导途径,通过降低蛋白激酶C-θ(PKC-θ)活性并增加胰岛素受体底物(IRS)相关信号传导而增加胰岛素敏感性,故A2BAR阻断剂有望成为新型胰岛素增敏剂。
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近来研究表明,大麻素受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)可能通过减轻体重及内脏脂肪改善糖代谢。Richey等通过6周高脂饮食建立了肥胖犬模型,并用利莫那班干预16周,发现利莫那班可减少犬内脏脂肪和体重,此外还能完全恢复其胰岛素敏感性,但Richey等认为,该作用可能不依赖于降脂和降体重。
近期研究显示,抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂有可能提高2型糖尿病患者的胰岛素敏感性,但其作用机制仍未明确。Prada等的研究表明,酪氨酸激酶抑制剂PD 153035能使肝脏、肌肉和脂肪组织的PI3-K/Akt途径信号传导增加,同时使炎症前细胞因子及丝氨酸激酶表达降低,这可能是其提高胰岛素敏感性、降低血糖的机制之一。
此外,Wang等发现,龙艾(artemisia dracunculus) L提取物PMI-5011可通过增强KKAy小鼠骨骼肌细胞内胰岛素信号传导而增加胰岛素敏感性。Lee等证明右旋肌醇(D-chiro-inositol)具有增加葡萄糖摄取和改善胰岛素抵抗的作用,其机制可能与糖代谢通路激活有关,但不包括PI3激酶AMPK信号传导通路。Hwu等用抗抑郁药物西布曲明治疗肥胖亚裔患者,发现能减轻体重并增强胰岛素敏感性,而且患者对该药有良好的耐受性。
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评价胰岛素抵抗
美籍亚裔人种腰臀比和体质指数(BMI)与胰岛素抵抗及糖尿病的相关性较差,高胰岛素正常血糖钳夹实验因过于繁琐而不适合临床常规开展。Hsu等提出了新的评价胰岛素抵抗的公式,即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/分)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r=0.83, P≤0.0001),有可能成为方便简易的胰岛素抵抗评价指标,但其可靠性有待大样本的人群研究验证。
Holman等报告,老年患者血糖升高的进程较慢,年龄与单药治疗糖尿病失败危险呈负相关。治疗前高血糖状态是二甲双胍或格列本脲治疗有效期的决定因素,而治疗前胰岛素抵抗程度对罗格列酮疗效的影响更显著。
其他治疗方法
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Kondo等用中强度电流刺激及热疗法(MET)治疗高脂喂养小鼠及db/db小鼠,发现MET能上调小鼠肝脏、骨骼肌及胰腺中热休克蛋白72(Hsp72)表达,抑制细胞应激信号途径相关原癌基因表达产物c-jun N端激酶(JNK)的活性,从而明显改善胰岛素抵抗及β细胞功能。
非刺激性电兴奋胃方法指在就餐时给予与胃不应期同步的电兴奋。Ludvik等对24例2型糖尿病患者采用微创置入性胃兴奋装置TANTALUS-TM系统进行治疗,1年后患者血糖水平和体重均明显降低。
多元化注射装置给糖尿病患者带来更多选择
本报讯 (记者 龙华)近日,诺和诺德公司研发的诺和锐及诺和锐30笔芯在我国上市。与人胰岛素相比,胰岛素类似物诺和锐及诺和锐30能更好地模拟生理性胰岛素分泌,改善血糖控制,降低夜间低血糖风险。而今,将先进的胰岛素类似物与先进的注射装置相结合,是全球糖尿病患者胰岛素治疗的发展趋势。
2年前在我国上市的诺和锐及诺和锐30特充,是笔芯预填充的注射装置。此次诺和锐及诺和锐30笔芯的上市,将为我国100多万使用诺和笔3的糖尿病患者进行血糖控制提供方便,使他们不用告别手中的笔形注射器,就可体会到胰岛素类似物治疗带来的益处。, 百拇医药