分析大型他汀临床研究对强化治疗的再思考
近20年来,调脂治疗日益受到重视,国际上多项随机、双盲、多中心、长期随访临床试验的结果表明,积极调脂可以有效防治冠心病(CHD),并已经成为CHD二级预防的基础治疗。在他汀类药物相关研究中,该类药物的用药目的不断增加,从稳定性CHD到急性冠脉综合征(ACS),从CHD二级预防扩展到糖尿病、卒中防治,从血脂异常到正常血脂水平的用药。同时,强化降脂观点被提出,即低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降得低就好,胆固醇水平低时患者受益也大。对于CHD高危患者,LDL-C要降到<70 mg/dl,以实现LDL-C大幅下降而带来的临床益处。本文复习了近年来发表的他汀类药物的大型临床试验研究,以期为临床工作者在实践中进行合理处理作参考。
强化降脂治疗是否适用于所有患者?
A期-Z期研究(A to Z) 该研究是一项随机、双盲、平行组对照研究,纳入无ST段抬高ACS患者,A期使用低分子量肝素和替罗非班作为基础治疗,Z期 4500例患者被分为普通组(使用4个月安慰剂后,服用辛伐他汀20 mg/d)和强化组(服用30天辛伐他汀40 mg/d后,剂量升至80 mg/d)。结果显示:普通组在1个月和8个月时的LDL-C中位值分别为122 mg/dl和77 mg/dl,强化组为68 mg/dl和63 mg/dl。治疗8个月后,普通组和强化组中分别有343例(16.7%)和309例患者(14.4%)出现第一终点,两组无差别(P=0.14)。但强化组中9例患者(0.4%)出现肌病,而使用较小剂量辛伐他汀者中无一出现,使用安慰剂者中出现1例(P=0.02)。相关专家在《美国医学会杂志》(JAMA)发表评论性文章指出:“80 mg/d的辛伐他汀剂量应谨慎使用”。
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该研究提示,对于ACS患者,早期大剂量强化降脂治疗与推迟使用常规剂量他汀治疗相比未见更多益处。虽然患者血脂达到美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(NCEP-ATPⅢ)的要求(即所谓达标),但临床疗效(减少事件)并没有预期的好,且有明显安全性问题。血脂降低一点,会好一点,但并不是越低越好。终点结果获益与否是评价治疗效果的方法之一,临床医生需经常考虑个体化治疗原则,并要重视安全性。对于A to Z研究结果,应予重视。作为东方人群的中国人,在应用大剂量他汀类药物时更应慎重。
急性冠脉综合征后他汀类强化和中度调脂治疗的临床效益比较研究(PROVE-IT) 该研究是一项随机、双盲研究,纳入4162例入院10天内的ACS患者,分为普伐他汀40 mg/d(标准)组和阿托伐他汀80 mg/d(强化)组。随访2年时,主要终点发生率在标准组为26.3%,在强化组为22.4%,后者比前者的风险比下降了16%(P=0.005),但绝对危险仅降低3%~4%。同时,总死亡率及心梗死亡率在两组间无差异。亚组分析显示,27%的患者基线LDL-C>125 mg/dl,经强化降脂后可获益,73%(大部分)的患者基线LDL-C<125 mg/dl,他们并未获益,强化组与标准组事件降低情况相似。
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安全性分析显示,强化组的安全性隐患及经济负担明显增高,肝酶增高的发生率明显增多。标准组中1.1%的患者丙氨酸氨基转氨酶(ALT)升高大于正常上限3倍,强化组为3.3%(P<0.001)。该研究结果提示,对于强化调脂是否适用于血脂不高或轻度增高的ACS患者还需进一步探讨。中国肝功能异常者较多,且东方人群的身高、体重均比西方人群低,对大剂量他汀治疗的耐受性可能更差。
治疗达到新目标研究(TNT) 这项研究纳入10001例LDL-C≤130 mg/dl的CHD患者,分为阿托伐他汀10 mg/d和80 mg/d组,平均随访4.9年。结果显示,80 mg/d和10 mg/d组中,LDL-C水平分别降至77 mg/dl和101 mg/dl,严重心血管事件分别为434例(8.7%)和548例(10.9%),80 mg/d组严重心血管事件相对危险减少22%(P<0.001)。进一步分析显示,周围血管疾病事件的发生率、总死亡率、心血管或非心血管死亡率在两组间无显著差异。但是,10 mg/d组与80 mg/d组中,持续性肝酶增高发生率分别为0.2%和1.2%(P<0.001),不良反应事件发生率分别为5.8%和8.1%(P<0.001),停药率分别为5.3%和7.2%(P<0.001),说明接受强化降脂治疗者的依从性、耐受性明显降低。另外10 mg/d和80 mg/d治疗组中分别出现3例和2例横纹肌溶解患者,提示即使使用常规剂量,也应充分重视安全性问题。
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密歇根大学医学院Bertram Pitt博士在《新英格兰医学杂志》上明确指出:“虽然阿托伐他汀80 mg/d组心血管死亡人数降低了一些,但非心血管原因死亡却升高了31例……在80 mg/d的疗效和安全性得到证实前,临床医生和患者需认真权衡其降低心血管危险的益处和非心血管死亡升高之间的利弊”。对于血脂轻度异常的稳定性CHD患者,强化调脂是否可真正使其获益的问题还存在争议,而相关的安全性及患者依从性问题已不容忽视。
常规剂量调脂治疗对冠心病防治的益处及安全性
北欧辛伐他汀生存研究(4S) 这是第一项里程碑式的CHD二级预防研究。该研究纳入4444例CHD患者,治疗后,治疗组患者总胆固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)的变化分别为-25%、 -35%、8%、-10%。LDL-C水平降至122 mg/dl(ATPⅢ的标准为LDL-C<100 mg/dl),但总死亡相对危险下降30%,CHD死亡危险下降42%,均有显著的统计学意义。临床不良反应及实验室检查结果两组无明显差异。
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4S研究让我们开始思考ATPⅢ所要求的以LDL-C<100 mg/dl为达标标准的问题,达标虽然很重要,但不能绝对化。4S、LIPID都是经典的CHD二级预防研究,治疗组在CHD事件、CHD死亡及总死亡方面均有显著获益,但这些研究都没有得出LDL-C<100 mg/dl就好的结论。我们应关注调脂治疗达标的重要性,但也要关注治疗是否能真正降低患者临床事件的发生危险。
普伐他汀应用于老年高危患者中的前瞻性研究(PROSPER) 老年人是一个比较特殊的群体,该研究是首次在老年人群中进行的调脂干预研究。研究纳入5804例年龄70~82岁、有心血管病史或危险因素者,分为普伐他汀40 mg/d组和安慰剂组,平均随访3.2年。结果证明,他汀调脂治疗对老年患者也有益:LDL-C下降34%,主要终点事件降低15%(P=0.014)。PROSPER研究也发现了一些问题,即总死亡无统计学差异 (P=0.74),而新诊断肿瘤的发生在治疗组为245例,对照组为199例(P=0.02)。这与老年人群特点有关,因为老年人发生肿瘤及死亡的风险增大。当然,普伐他汀对老年患者肿瘤发生有无影响,也值得关注。
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东方人群的循证医学带给我们的启示
日本高胆固醇血症成年人的一级预防研究(MEGA) 该研究是首次在东方人群中进行的一级预防研究,8214例患者被随机分为普伐他汀10~20 mg/d组和不使用普伐他汀组,平均随访5.3年。结果显示,治疗组TC下降11.5%,LDL-C下降18%,TG下降8.1%,HDL-C上升5.8%,与对照组相比有统计学差异。治疗组的主要终点与对照组相比显著下降(降低33%,P=0.01),致死性和非致死性心肌梗死危险下降48%(P=0.03),需血运重建危险下降40%(P=0.01)。
结果提示,对于轻中度胆固醇升高东方人群,常规剂量他汀调脂治疗就能安全有效降低CHD危险。10~20 mg/d普伐他汀可使CHD危险降低约30%,其降低程度与西方人应用20~40 mg/d普伐他汀治疗所达到的程度相似。对于东方人,他汀类药物的效果似乎比较显著,并不需要强力将LDL-C降到70 mg/dl以下,也能有效减少心血管事件。东西方人群存在差异,不能将西方人群中的研究结果完全照搬到东方人群。
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中国冠心病二级预防研究(CCSPS)这是首次在东方人群中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照CHD二级预防研究。4870例18~75岁的中国CHD患者被分为治疗组(血脂康胶囊0.6 g,Bid)和安慰剂组,平均随访4年。结果显示,在基线血脂水平较低的情况下,血清TC 降低13%,LDL-C降低20%,TG降低15%,HDL-C升高5%,有显著差异。治疗组CHD事件危险降低45.1%(P<0.0001),总死亡率降低33%(P=0.0003),CHD死亡率降低31%(P=0.0048),经皮冠脉介入(PCI)或冠脉旁路移植(CABG)需求减少33%(P=0.0097)。在他汀类药物研究中,CCSPS研究首次发现,患者肿瘤死亡危险降低55%(P=0.0137),肿瘤发生率降低36%(P=0.0501),说明长期服用血脂康不增加肿瘤发生及死亡。治疗组中,肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶(CK)异常率与对照组相比无差别,无1例CK升高大于正常上限5倍,未发生横纹肌溶解。
CCSPS研究结果显示,中国CHD患者应用血脂康调脂治疗可获益,再次提示了东方人群的特点。CCSPS研究中,患者LDL-C水平仅降至接近ATPⅢ达标标准(102 mg/dl),但临床事件仍明显降低,再次说明达标不能绝对化。东西方人群在饮食习惯、生活方式及膳食中饱和脂肪酸及胆固醇的含量、血清胆固醇水平、CHD的发病率和遗传基因等方面有诸多不同。CCSPS研究结果为中国CHD二级预防药物的剂量选择、疗效和临床益处及安全性方面,提供了有力的循证医学证据。
临床工作者需积极学习大型临床试验的结果,但同时也要全面了解及分析结果,不能笼统分析,更不能人云亦云。正确合理使用调脂药,应参照《中国成人血脂异常防治指南》指导原则中“积极谨慎”的观点,在确保安全、有效、经济的前提下,结合东方人群特点,对患者全面分析,实施个体化治疗。, 百拇医药
强化降脂治疗是否适用于所有患者?
A期-Z期研究(A to Z) 该研究是一项随机、双盲、平行组对照研究,纳入无ST段抬高ACS患者,A期使用低分子量肝素和替罗非班作为基础治疗,Z期 4500例患者被分为普通组(使用4个月安慰剂后,服用辛伐他汀20 mg/d)和强化组(服用30天辛伐他汀40 mg/d后,剂量升至80 mg/d)。结果显示:普通组在1个月和8个月时的LDL-C中位值分别为122 mg/dl和77 mg/dl,强化组为68 mg/dl和63 mg/dl。治疗8个月后,普通组和强化组中分别有343例(16.7%)和309例患者(14.4%)出现第一终点,两组无差别(P=0.14)。但强化组中9例患者(0.4%)出现肌病,而使用较小剂量辛伐他汀者中无一出现,使用安慰剂者中出现1例(P=0.02)。相关专家在《美国医学会杂志》(JAMA)发表评论性文章指出:“80 mg/d的辛伐他汀剂量应谨慎使用”。
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该研究提示,对于ACS患者,早期大剂量强化降脂治疗与推迟使用常规剂量他汀治疗相比未见更多益处。虽然患者血脂达到美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(NCEP-ATPⅢ)的要求(即所谓达标),但临床疗效(减少事件)并没有预期的好,且有明显安全性问题。血脂降低一点,会好一点,但并不是越低越好。终点结果获益与否是评价治疗效果的方法之一,临床医生需经常考虑个体化治疗原则,并要重视安全性。对于A to Z研究结果,应予重视。作为东方人群的中国人,在应用大剂量他汀类药物时更应慎重。
急性冠脉综合征后他汀类强化和中度调脂治疗的临床效益比较研究(PROVE-IT) 该研究是一项随机、双盲研究,纳入4162例入院10天内的ACS患者,分为普伐他汀40 mg/d(标准)组和阿托伐他汀80 mg/d(强化)组。随访2年时,主要终点发生率在标准组为26.3%,在强化组为22.4%,后者比前者的风险比下降了16%(P=0.005),但绝对危险仅降低3%~4%。同时,总死亡率及心梗死亡率在两组间无差异。亚组分析显示,27%的患者基线LDL-C>125 mg/dl,经强化降脂后可获益,73%(大部分)的患者基线LDL-C<125 mg/dl,他们并未获益,强化组与标准组事件降低情况相似。
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安全性分析显示,强化组的安全性隐患及经济负担明显增高,肝酶增高的发生率明显增多。标准组中1.1%的患者丙氨酸氨基转氨酶(ALT)升高大于正常上限3倍,强化组为3.3%(P<0.001)。该研究结果提示,对于强化调脂是否适用于血脂不高或轻度增高的ACS患者还需进一步探讨。中国肝功能异常者较多,且东方人群的身高、体重均比西方人群低,对大剂量他汀治疗的耐受性可能更差。
治疗达到新目标研究(TNT) 这项研究纳入10001例LDL-C≤130 mg/dl的CHD患者,分为阿托伐他汀10 mg/d和80 mg/d组,平均随访4.9年。结果显示,80 mg/d和10 mg/d组中,LDL-C水平分别降至77 mg/dl和101 mg/dl,严重心血管事件分别为434例(8.7%)和548例(10.9%),80 mg/d组严重心血管事件相对危险减少22%(P<0.001)。进一步分析显示,周围血管疾病事件的发生率、总死亡率、心血管或非心血管死亡率在两组间无显著差异。但是,10 mg/d组与80 mg/d组中,持续性肝酶增高发生率分别为0.2%和1.2%(P<0.001),不良反应事件发生率分别为5.8%和8.1%(P<0.001),停药率分别为5.3%和7.2%(P<0.001),说明接受强化降脂治疗者的依从性、耐受性明显降低。另外10 mg/d和80 mg/d治疗组中分别出现3例和2例横纹肌溶解患者,提示即使使用常规剂量,也应充分重视安全性问题。
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密歇根大学医学院Bertram Pitt博士在《新英格兰医学杂志》上明确指出:“虽然阿托伐他汀80 mg/d组心血管死亡人数降低了一些,但非心血管原因死亡却升高了31例……在80 mg/d的疗效和安全性得到证实前,临床医生和患者需认真权衡其降低心血管危险的益处和非心血管死亡升高之间的利弊”。对于血脂轻度异常的稳定性CHD患者,强化调脂是否可真正使其获益的问题还存在争议,而相关的安全性及患者依从性问题已不容忽视。
常规剂量调脂治疗对冠心病防治的益处及安全性
北欧辛伐他汀生存研究(4S) 这是第一项里程碑式的CHD二级预防研究。该研究纳入4444例CHD患者,治疗后,治疗组患者总胆固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)的变化分别为-25%、 -35%、8%、-10%。LDL-C水平降至122 mg/dl(ATPⅢ的标准为LDL-C<100 mg/dl),但总死亡相对危险下降30%,CHD死亡危险下降42%,均有显著的统计学意义。临床不良反应及实验室检查结果两组无明显差异。
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4S研究让我们开始思考ATPⅢ所要求的以LDL-C<100 mg/dl为达标标准的问题,达标虽然很重要,但不能绝对化。4S、LIPID都是经典的CHD二级预防研究,治疗组在CHD事件、CHD死亡及总死亡方面均有显著获益,但这些研究都没有得出LDL-C<100 mg/dl就好的结论。我们应关注调脂治疗达标的重要性,但也要关注治疗是否能真正降低患者临床事件的发生危险。
普伐他汀应用于老年高危患者中的前瞻性研究(PROSPER) 老年人是一个比较特殊的群体,该研究是首次在老年人群中进行的调脂干预研究。研究纳入5804例年龄70~82岁、有心血管病史或危险因素者,分为普伐他汀40 mg/d组和安慰剂组,平均随访3.2年。结果证明,他汀调脂治疗对老年患者也有益:LDL-C下降34%,主要终点事件降低15%(P=0.014)。PROSPER研究也发现了一些问题,即总死亡无统计学差异 (P=0.74),而新诊断肿瘤的发生在治疗组为245例,对照组为199例(P=0.02)。这与老年人群特点有关,因为老年人发生肿瘤及死亡的风险增大。当然,普伐他汀对老年患者肿瘤发生有无影响,也值得关注。
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东方人群的循证医学带给我们的启示
日本高胆固醇血症成年人的一级预防研究(MEGA) 该研究是首次在东方人群中进行的一级预防研究,8214例患者被随机分为普伐他汀10~20 mg/d组和不使用普伐他汀组,平均随访5.3年。结果显示,治疗组TC下降11.5%,LDL-C下降18%,TG下降8.1%,HDL-C上升5.8%,与对照组相比有统计学差异。治疗组的主要终点与对照组相比显著下降(降低33%,P=0.01),致死性和非致死性心肌梗死危险下降48%(P=0.03),需血运重建危险下降40%(P=0.01)。
结果提示,对于轻中度胆固醇升高东方人群,常规剂量他汀调脂治疗就能安全有效降低CHD危险。10~20 mg/d普伐他汀可使CHD危险降低约30%,其降低程度与西方人应用20~40 mg/d普伐他汀治疗所达到的程度相似。对于东方人,他汀类药物的效果似乎比较显著,并不需要强力将LDL-C降到70 mg/dl以下,也能有效减少心血管事件。东西方人群存在差异,不能将西方人群中的研究结果完全照搬到东方人群。
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中国冠心病二级预防研究(CCSPS)这是首次在东方人群中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照CHD二级预防研究。4870例18~75岁的中国CHD患者被分为治疗组(血脂康胶囊0.6 g,Bid)和安慰剂组,平均随访4年。结果显示,在基线血脂水平较低的情况下,血清TC 降低13%,LDL-C降低20%,TG降低15%,HDL-C升高5%,有显著差异。治疗组CHD事件危险降低45.1%(P<0.0001),总死亡率降低33%(P=0.0003),CHD死亡率降低31%(P=0.0048),经皮冠脉介入(PCI)或冠脉旁路移植(CABG)需求减少33%(P=0.0097)。在他汀类药物研究中,CCSPS研究首次发现,患者肿瘤死亡危险降低55%(P=0.0137),肿瘤发生率降低36%(P=0.0501),说明长期服用血脂康不增加肿瘤发生及死亡。治疗组中,肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶(CK)异常率与对照组相比无差别,无1例CK升高大于正常上限5倍,未发生横纹肌溶解。
CCSPS研究结果显示,中国CHD患者应用血脂康调脂治疗可获益,再次提示了东方人群的特点。CCSPS研究中,患者LDL-C水平仅降至接近ATPⅢ达标标准(102 mg/dl),但临床事件仍明显降低,再次说明达标不能绝对化。东西方人群在饮食习惯、生活方式及膳食中饱和脂肪酸及胆固醇的含量、血清胆固醇水平、CHD的发病率和遗传基因等方面有诸多不同。CCSPS研究结果为中国CHD二级预防药物的剂量选择、疗效和临床益处及安全性方面,提供了有力的循证医学证据。
临床工作者需积极学习大型临床试验的结果,但同时也要全面了解及分析结果,不能笼统分析,更不能人云亦云。正确合理使用调脂药,应参照《中国成人血脂异常防治指南》指导原则中“积极谨慎”的观点,在确保安全、有效、经济的前提下,结合东方人群特点,对患者全面分析,实施个体化治疗。, 百拇医药