GIST“冤假错案”的昨天、今天和明天
胃肠间质瘤(GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，实质上由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，属于消化道间叶性肿瘤。
在过去的半个世纪中，GIST这种胃肠道最常见的肉瘤一直被医学界误认为平滑肌瘤或其他梭形细胞癌。直到最近，GIST才被逐渐确认为一种具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤。
“这是医学史上的一大冤假错案!”刚从美国参加完2007年美国临床肿瘤学会年会的中华医学会外科学分会委员、中山大学胃癌诊治研究中心主任詹文华教授对记者如是表示。
GIST之昨天：冤假错案跨越半个世纪
如果要将这一冤假错案的来龙去脉梳理清楚，还得从上个世纪中期说起。
“在所有胃肠道肿瘤中，消化道间叶性肿瘤所占比例很少，约为0.2%；然而，在消化道间叶性肿瘤中，GIST所占比例高达80%。”詹文华教授说。尽管消化道间叶性肿瘤少见，但种类繁多、形态复杂，由于医学发展的时代局限性，许多混杂有平滑肌纤维或神经束的上皮样肿瘤在上个世纪中期被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。直到1962年，Stout报道了一组“胃的奇异型平滑肌瘤”，首先对“胃的平滑肌瘤”提出了疑问，从此引起争议。
, 百拇医药
1969年，WHO将消化道间叶性肿瘤归为上皮样平滑肌瘤。其后，由于免疫组化、电镜及分子生物学的进步，1983年Mazur和Clark通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“GIST”；而此前诊断为胃肠道平滑肌瘤中的大多数是GIST。在消化道间叶性肿瘤中，GIST多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤。
此后20多年中，关于GIST的病理特点不断被认识，但是直到最近，研究专家才逐渐清楚地了解GIST的病理生理学特征和分子学基础。
目前，研究专家认为GIST与胃肠道的间质干细胞——Cajal细胞(ICC)关系密切。ICC不属于神经细胞却与神经功能密切相关，该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道慢波活动(基本电节律)的起搏点，类似于心脏的窦房结区的起搏细胞，调节内脏的运动，参与胃肠道的运动性疾病(如巨结肠病变和胃肠道动力障碍)和胃肠道肿瘤的发病机制。ICC是胃肠道中唯一表达c-KIT和CD34的细胞，而GIST也同时表达上述表型。
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研究专家发现，GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤，各种肌源性或神经源性免疫标记如SMA、Desmin、NSE及S-100等表达都很低，仅30%～40%表达SMA，Desmin和S-100表达均10cm的患者5年生存率仅20%。M.D.Anderson癌症中心的研究人员则随访了201例经过手术、术后辅助治疗及复发转移的GIST患者，结果中位生存期为29个月，多因素分析发现手术切除不彻底和肿瘤浸润周围器官明显不利于生存。即使再次手术完全切除病灶，也只有10%的患者能无病生存。
另外有研究表明，软组织肿瘤对化疗敏感，GIST对化疗不敏感。当前化疗药物的单药有效率都<10%，包括阿霉素类、紫杉类、异环磷酰胺、足叶乙甙、丝裂霉素及氮烯眯胺等。在10组化疗临床研究中(药物包括阿霉素类、紫杉类、烷化剂类、铂类及足叶乙甙类，单药或联合化疗)，仅有一组报道提示化疗有效率在27%，4组有效率在5%～7%，其余5组均无效，化疗的中位生存期为14个月。
詹文华教授介绍说，“目前GIST手术后复发非常常见，据统计，只有10%的患者在后续随访期中一直无疾病复发，而大部分高危患者容易出现复发情况。
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GIST之明天：生物靶向治疗的一大突破
尽管联合使用所有的治疗手段，诸如手术、化疗、介入栓塞及放疗，GIST的预后仍然不尽人意，但是随着生物靶向治疗这一新模式的诞生，这一情况正在发生根本性转变——肿瘤的治疗由过去的摧毁肿瘤变为控制肿瘤，由细胞毒性趋于细胞稳定。
作为第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼(Imatinib)最初是针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因设计的。由于它可以阻断c-KIT基因产物——抑制酪氨酸激酶活化，从而给GIST的治疗带来了革命性的变化，开始成为GIST一线治疗药物。
据报道，由美国外科医生协会肿瘤学研究组进行的一项涉及644名患者的随机双盲研究中，97%的术后KIT受体阳性肿瘤体积≥3cm的GIST患者在接受甲磺酸伊马替尼的治疗后一年内无肿瘤复发、转移，而在使用安慰剂的患者中，这一数字是83%。
詹文华教授告诉记者，由他牵头国内16家中心共同进行的GIST辅助治疗研究显示，43名高危GIST患者术后应用甲磺酸伊马替尼400mg辅助治疗1年，随访1年后的无复发生存率达到了97.7%。这个结果与国外研究结果相似，已分别在今年第7届世界胃癌大会和第43届美国临床肿瘤学会年会上发布。
不过，在甲磺酸伊马替尼的使用中发现耐药性问题日益显现。有专家指出，未来研究应该搞清楚GIST对甲磺酸伊马替尼不同效应的机制：为什么有的肿瘤细胞死亡而有的肿瘤细胞仍十分活跃？确定最佳用药方案(最适剂量、时机以及如何与手术最佳联合使用等)，搞清楚耐药机制，设计新的药物来防止和克服甲磺酸伊马替尼耐药，这些都是未来科研的方向和机会。, http://www.100md.com(戴丹)
在过去的半个世纪中，GIST这种胃肠道最常见的肉瘤一直被医学界误认为平滑肌瘤或其他梭形细胞癌。直到最近，GIST才被逐渐确认为一种具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤。
“这是医学史上的一大冤假错案!”刚从美国参加完2007年美国临床肿瘤学会年会的中华医学会外科学分会委员、中山大学胃癌诊治研究中心主任詹文华教授对记者如是表示。
GIST之昨天：冤假错案跨越半个世纪
如果要将这一冤假错案的来龙去脉梳理清楚，还得从上个世纪中期说起。
“在所有胃肠道肿瘤中，消化道间叶性肿瘤所占比例很少，约为0.2%；然而，在消化道间叶性肿瘤中，GIST所占比例高达80%。”詹文华教授说。尽管消化道间叶性肿瘤少见，但种类繁多、形态复杂，由于医学发展的时代局限性，许多混杂有平滑肌纤维或神经束的上皮样肿瘤在上个世纪中期被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。直到1962年，Stout报道了一组“胃的奇异型平滑肌瘤”，首先对“胃的平滑肌瘤”提出了疑问，从此引起争议。
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1969年，WHO将消化道间叶性肿瘤归为上皮样平滑肌瘤。其后，由于免疫组化、电镜及分子生物学的进步，1983年Mazur和Clark通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“GIST”；而此前诊断为胃肠道平滑肌瘤中的大多数是GIST。在消化道间叶性肿瘤中，GIST多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤。
此后20多年中，关于GIST的病理特点不断被认识，但是直到最近，研究专家才逐渐清楚地了解GIST的病理生理学特征和分子学基础。
目前，研究专家认为GIST与胃肠道的间质干细胞——Cajal细胞(ICC)关系密切。ICC不属于神经细胞却与神经功能密切相关，该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道慢波活动(基本电节律)的起搏点，类似于心脏的窦房结区的起搏细胞，调节内脏的运动，参与胃肠道的运动性疾病(如巨结肠病变和胃肠道动力障碍)和胃肠道肿瘤的发病机制。ICC是胃肠道中唯一表达c-KIT和CD34的细胞，而GIST也同时表达上述表型。
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研究专家发现，GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤，各种肌源性或神经源性免疫标记如SMA、Desmin、NSE及S-100等表达都很低，仅30%～40%表达SMA，Desmin和S-100表达均10cm的患者5年生存率仅20%。M.D.Anderson癌症中心的研究人员则随访了201例经过手术、术后辅助治疗及复发转移的GIST患者，结果中位生存期为29个月，多因素分析发现手术切除不彻底和肿瘤浸润周围器官明显不利于生存。即使再次手术完全切除病灶，也只有10%的患者能无病生存。
另外有研究表明，软组织肿瘤对化疗敏感，GIST对化疗不敏感。当前化疗药物的单药有效率都<10%，包括阿霉素类、紫杉类、异环磷酰胺、足叶乙甙、丝裂霉素及氮烯眯胺等。在10组化疗临床研究中(药物包括阿霉素类、紫杉类、烷化剂类、铂类及足叶乙甙类，单药或联合化疗)，仅有一组报道提示化疗有效率在27%，4组有效率在5%～7%，其余5组均无效，化疗的中位生存期为14个月。
詹文华教授介绍说，“目前GIST手术后复发非常常见，据统计，只有10%的患者在后续随访期中一直无疾病复发，而大部分高危患者容易出现复发情况。
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GIST之明天：生物靶向治疗的一大突破
尽管联合使用所有的治疗手段，诸如手术、化疗、介入栓塞及放疗，GIST的预后仍然不尽人意，但是随着生物靶向治疗这一新模式的诞生，这一情况正在发生根本性转变——肿瘤的治疗由过去的摧毁肿瘤变为控制肿瘤，由细胞毒性趋于细胞稳定。
作为第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼(Imatinib)最初是针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因设计的。由于它可以阻断c-KIT基因产物——抑制酪氨酸激酶活化，从而给GIST的治疗带来了革命性的变化，开始成为GIST一线治疗药物。
据报道，由美国外科医生协会肿瘤学研究组进行的一项涉及644名患者的随机双盲研究中，97%的术后KIT受体阳性肿瘤体积≥3cm的GIST患者在接受甲磺酸伊马替尼的治疗后一年内无肿瘤复发、转移，而在使用安慰剂的患者中，这一数字是83%。
詹文华教授告诉记者，由他牵头国内16家中心共同进行的GIST辅助治疗研究显示，43名高危GIST患者术后应用甲磺酸伊马替尼400mg辅助治疗1年，随访1年后的无复发生存率达到了97.7%。这个结果与国外研究结果相似，已分别在今年第7届世界胃癌大会和第43届美国临床肿瘤学会年会上发布。
不过，在甲磺酸伊马替尼的使用中发现耐药性问题日益显现。有专家指出，未来研究应该搞清楚GIST对甲磺酸伊马替尼不同效应的机制：为什么有的肿瘤细胞死亡而有的肿瘤细胞仍十分活跃？确定最佳用药方案(最适剂量、时机以及如何与手术最佳联合使用等)，搞清楚耐药机制，设计新的药物来防止和克服甲磺酸伊马替尼耐药，这些都是未来科研的方向和机会。, http://www.100md.com(戴丹)