组合化学应用之一：组合库设计策略助力新药研发
众所周知，新药研发是一项耗时耗资的庞大工程。半个世纪以来，人们一直渴望寻找到一条能够缩短研发进程或者节省开发投资的捷径，组合化学则由此应运而生。它利用一系列合成测试技术，实现合成微量化和操作自动化，可在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经过高通量筛选，从中发现具有生物活性的先导化合物。在短短10年间，组合化学以日新月异的势头快速发展，被认为是“21世纪化学合成中的革新技术”。组合化学思想直接冲击了原有的化学合成理念，尤其在新药研发领域中更是掀起了一场新方法、新技术和新成果的革新浪潮。本栏目将就组合化学，包括组合库设计策略、固相组合合成技术、先导化合物筛选在新药研发中的应用刊发系列文章，以飨读者。
——编者按
组合库的合理设计是将全部可以合成出的化合物(虚拟库)，通过一定的标准确定合适的子库，以此来限定实际合成和筛选对象的范畴。这样的一个选择标准，在过去的五年里发生了清晰的变化。这是因为业已合成出的数目愈来愈庞大的化合物中，并没有按照最初的设想那样，筛选得到更多数目的候选药物。在1990年至2000年间，新化学实体(NCE)的数目始终相对稳定地保持增长，平均每年约37个。然而，同一时期经过合成与筛选的化合物的数量却是这一数字的几个数量级。目前，组合库设计的研究重点已经从遵循Lipinski规则的多样性类药库，转移到更重视生物活性的类先导物库，后者通过虚拟筛选获得一系列吸收、分布、代谢、消除和毒性(ADMET)的性质。显而易见，在开发一个新药的过程中，失败出现的环节越晚，投资的损失则会越大。因此尽早地发现和避免潜在的问题是明智之举。目前世界上大多数的制药公司均已开始不同程度地采用ADMET在设计组合库阶段进行预测，以此降低开发新药的失败率。下面的几个设计策略代表了当前“不求多，只求精”的科学理念。
, 百拇医药
■多元优化设计技术
传统的优化程序仅采用单一标准，通常是结构上最大限度的多样性，这在当前的理性设计理念中是落后的。有几个研究组正在发展新的统计方法对库的设计进行多元优化。Gillet报道了名为SELECT的多元优化程序，通过评价加权总数确认单一优化方案。此后，另一系列更有效率的新型算法-多元渐进算法(MOEAs)发展起来。Gillet等提出以多元遗传算法(MOGA)进行库的设计。依照该算法，他们编写出另一套优化程序，命名为MoSELECT。该程序可以弥补加权总数评价方法的许多局限。这一算法体系可以为多元库的设计提供一整套优化方案，化学家可以根据已提供的信息来选择其中的一个或几个方案，这就比由SELECT程序仅能提供的惟一方案更具有参考性，所用来设计的库的优越性则大大得到提高。
■ADME虚拟筛选技术
高通量ADME筛选技术在早期药物研发过程中总结出了大量生物学方面的信息，这些数据促进了预测ADME相关性质的计算机模型的发展。目前有许多公司提供可预测ADME相关属性的商业软件，同时也为一些制药和生物技术公司提供新模型的开发业务。用于区分类药分子和非类药分子的模型已经建立起来，广泛用于预测口服生物利用度。此外，在诸如药物血脑屏障穿透性、溶解度、代谢、转运、毒性以及药物间的相互作用等方面的预测同样也已实现。然而，由于当前最完善的筛选标准过于严格，因此一些值得继续研究的化合物则很有可能被筛除。
, http://www.100md.com
当前，大多数组合库的设计均考虑到化合物基本的物化性质，这已被证明是对药动学性质最有效的预测。这些理化性质包括：脂溶性-logP和logD，与药物的膜穿透性、吸收、分布以及消除途径等相关；溶解度与片剂或胶囊的溶解和口服吸收相关，目前预测效果还不理想，尤其是对溶解度较差的化合物来说；pKa-影响溶解度、脂溶性、穿透性和吸收；氢键-氢键键能或极性表面积-影响膜的穿透性；大小-分子量Boyer and Zamora综述了代谢预测的方法。
代谢位点的预测主要基于三种方法：根据一定的分子碎片推导的代谢规则体系；采用细胞色素p450s建立的药效团方法；基于位点活性的计算方法。
■天然产物结构设计方法
天然产物一直是新药的主要来源，然而这一主导地位目前已被高度多样性的组合化学库所取代。不过将天然产物作为新药的可能来源来建立组合库的思想却一直未被人们所放弃。尽管许多天然产物的合成工作涉及复杂得多步骤反应，目前还只能从组合化学家的研究计划中被无奈删去，但仍有一些较大规模的天然产物组合库通过相对较少的直线合成步骤被建立起来。在未来的时间里，这一方面的工作还会有更多的突破。
, 百拇医药
Feher和Schmidt深入分析了药物、天然产物和组合化学库内容物在结构和性质上的差别。结果表明，天然产物和组合库化合物在性质上分布在药物的两端。总的来说，组合库化合物与天然产物相比有下列特性：
手性中心较少\芳环结构较多\复杂环(桥、螺、骈)体系较少、饱和度较大、杂原子数目不同(组合库化合物含N原子数是天然产物的3倍)、可转动化学键较多，刚性差、亲水性较高。
Feher和Schmidt根据分析获得的多样性差异，指出在设计组合库时，应融入一些天然产物的结构性质，以此来提高组合库中活性和选择性更好的化合物的出现几率。
Lee和Schneider同样也对天然产物数据库进行了分析研究，希望发掘天然产物骨架的相关特性来指导构建组合化学库。他们从含有10497个天然产物的BioscreenNP数据库中鉴定出1748个不同的环系；又从含有5757个药物的WDI数据库中鉴定得到807个不同的环系。通过Daylight指纹图谱和Javis-Partick群集技术进行聚类分析比较，发现有17%的天然产物的环系与药物的环系相似。所考察的两个数据库都基本遵循了Lipinski的“五律”原则，最大的不同在于每个分子所含的N原子数目：药物分子平均每个结构含有2.3个氮原子，而天然产物分子则仅有1.4个。Lee和Schneider继续采用Kohonen特征映射对药物、非药物、天然产物及基于天然产物设计合成的组合库进行药效团比较，结果表明天然产物与药物的确具有相似的药效团。这就表明天然产物对新型分子骨架结构的研究具有指导意义，但还需在一定程度上加以修饰和优化。
计算机辅助设计和模拟技术在制药行业已被广泛应用于组合库设计和活性预测，并正在提高新药开发成功率方面发挥着越来越重要的作用。专家预测，目前有10%的新药研发经费用于计算机模拟和模型构建，而到2016年这个数字将会上升到20%。
(刘洋 郑利刚 程卯生), 百拇医药(刘洋；郑利刚；程卯生)
——编者按
组合库的合理设计是将全部可以合成出的化合物(虚拟库)，通过一定的标准确定合适的子库，以此来限定实际合成和筛选对象的范畴。这样的一个选择标准，在过去的五年里发生了清晰的变化。这是因为业已合成出的数目愈来愈庞大的化合物中，并没有按照最初的设想那样，筛选得到更多数目的候选药物。在1990年至2000年间，新化学实体(NCE)的数目始终相对稳定地保持增长，平均每年约37个。然而，同一时期经过合成与筛选的化合物的数量却是这一数字的几个数量级。目前，组合库设计的研究重点已经从遵循Lipinski规则的多样性类药库，转移到更重视生物活性的类先导物库，后者通过虚拟筛选获得一系列吸收、分布、代谢、消除和毒性(ADMET)的性质。显而易见，在开发一个新药的过程中，失败出现的环节越晚，投资的损失则会越大。因此尽早地发现和避免潜在的问题是明智之举。目前世界上大多数的制药公司均已开始不同程度地采用ADMET在设计组合库阶段进行预测，以此降低开发新药的失败率。下面的几个设计策略代表了当前“不求多，只求精”的科学理念。
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■多元优化设计技术
传统的优化程序仅采用单一标准，通常是结构上最大限度的多样性，这在当前的理性设计理念中是落后的。有几个研究组正在发展新的统计方法对库的设计进行多元优化。Gillet报道了名为SELECT的多元优化程序，通过评价加权总数确认单一优化方案。此后，另一系列更有效率的新型算法-多元渐进算法(MOEAs)发展起来。Gillet等提出以多元遗传算法(MOGA)进行库的设计。依照该算法，他们编写出另一套优化程序，命名为MoSELECT。该程序可以弥补加权总数评价方法的许多局限。这一算法体系可以为多元库的设计提供一整套优化方案，化学家可以根据已提供的信息来选择其中的一个或几个方案，这就比由SELECT程序仅能提供的惟一方案更具有参考性，所用来设计的库的优越性则大大得到提高。
■ADME虚拟筛选技术
高通量ADME筛选技术在早期药物研发过程中总结出了大量生物学方面的信息，这些数据促进了预测ADME相关性质的计算机模型的发展。目前有许多公司提供可预测ADME相关属性的商业软件，同时也为一些制药和生物技术公司提供新模型的开发业务。用于区分类药分子和非类药分子的模型已经建立起来，广泛用于预测口服生物利用度。此外，在诸如药物血脑屏障穿透性、溶解度、代谢、转运、毒性以及药物间的相互作用等方面的预测同样也已实现。然而，由于当前最完善的筛选标准过于严格，因此一些值得继续研究的化合物则很有可能被筛除。
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当前，大多数组合库的设计均考虑到化合物基本的物化性质，这已被证明是对药动学性质最有效的预测。这些理化性质包括：脂溶性-logP和logD，与药物的膜穿透性、吸收、分布以及消除途径等相关；溶解度与片剂或胶囊的溶解和口服吸收相关，目前预测效果还不理想，尤其是对溶解度较差的化合物来说；pKa-影响溶解度、脂溶性、穿透性和吸收；氢键-氢键键能或极性表面积-影响膜的穿透性；大小-分子量Boyer and Zamora综述了代谢预测的方法。
代谢位点的预测主要基于三种方法：根据一定的分子碎片推导的代谢规则体系；采用细胞色素p450s建立的药效团方法；基于位点活性的计算方法。
■天然产物结构设计方法
天然产物一直是新药的主要来源，然而这一主导地位目前已被高度多样性的组合化学库所取代。不过将天然产物作为新药的可能来源来建立组合库的思想却一直未被人们所放弃。尽管许多天然产物的合成工作涉及复杂得多步骤反应，目前还只能从组合化学家的研究计划中被无奈删去，但仍有一些较大规模的天然产物组合库通过相对较少的直线合成步骤被建立起来。在未来的时间里，这一方面的工作还会有更多的突破。
, 百拇医药
Feher和Schmidt深入分析了药物、天然产物和组合化学库内容物在结构和性质上的差别。结果表明，天然产物和组合库化合物在性质上分布在药物的两端。总的来说，组合库化合物与天然产物相比有下列特性：
手性中心较少\芳环结构较多\复杂环(桥、螺、骈)体系较少、饱和度较大、杂原子数目不同(组合库化合物含N原子数是天然产物的3倍)、可转动化学键较多，刚性差、亲水性较高。
Feher和Schmidt根据分析获得的多样性差异，指出在设计组合库时，应融入一些天然产物的结构性质，以此来提高组合库中活性和选择性更好的化合物的出现几率。
Lee和Schneider同样也对天然产物数据库进行了分析研究，希望发掘天然产物骨架的相关特性来指导构建组合化学库。他们从含有10497个天然产物的BioscreenNP数据库中鉴定出1748个不同的环系；又从含有5757个药物的WDI数据库中鉴定得到807个不同的环系。通过Daylight指纹图谱和Javis-Partick群集技术进行聚类分析比较，发现有17%的天然产物的环系与药物的环系相似。所考察的两个数据库都基本遵循了Lipinski的“五律”原则，最大的不同在于每个分子所含的N原子数目：药物分子平均每个结构含有2.3个氮原子，而天然产物分子则仅有1.4个。Lee和Schneider继续采用Kohonen特征映射对药物、非药物、天然产物及基于天然产物设计合成的组合库进行药效团比较，结果表明天然产物与药物的确具有相似的药效团。这就表明天然产物对新型分子骨架结构的研究具有指导意义，但还需在一定程度上加以修饰和优化。
计算机辅助设计和模拟技术在制药行业已被广泛应用于组合库设计和活性预测，并正在提高新药开发成功率方面发挥着越来越重要的作用。专家预测，目前有10%的新药研发经费用于计算机模拟和模型构建，而到2016年这个数字将会上升到20%。
(刘洋 郑利刚 程卯生), 百拇医药(刘洋；郑利刚；程卯生)