罗格列酮能否走出困境?
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自1999年罗格列酮上市以来,其心血管不良反应时有报道。2002年12月,加拿大药物不良反应监测报告(CADRN)显示,在282份罗格列酮不良反应报告中有36例心衰或充血性心衰,10例死亡(其中2例为心梗)。2003年9月,美国得克萨斯医学中心学者对6例呼吸短促、体重增加和脚部水肿的2型糖尿病患者进行了分析,发现上述症状均出现在使用罗格列酮或吡格列酮后1~16个月内,停药并给予利尿剂后症状消失。但这些不良反应报告似乎一直未引起FDA重视。直至2007年5月21日,《新英格兰医学杂志》在线发表的荟萃分析再掀波澜,一场众所期待的FDA听证会于2007年7月30日在美国拉开帷幕。
FDA两项表决结果自相矛盾
在这场决定罗格列酮命运的FDA听证会上,FDA和罗格列酮生产厂家——葛兰素史克公司(GSK)分别汇报了各自对该药心血管安全性的荟萃分析数据,出人意料的是,两项荟萃分析结果与《新英格兰医学杂志》发表的分析结果惊人相似。
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在对现有数据进行回顾并听取了相关汇报后,FDA内分泌和代谢药物咨询委员会以及药物安全和风险管理咨询委员会的23名成员最终以投票形式对以下两个问题进行了表决:
问题1 认为现有研究支持罗格列酮存在心血管安全隐患,已构成危险信号。
表决结果: 赞同20票,反对3票
问题2 认为罗格列酮可继续留在美国市场上。
表决结果: 赞同22票,反对1票
投票结果公布后,咨询委员会成员之一、对第1个问题投出否定票的美国哥伦比亚大学Pickering博士认为:“投票结果明显自相矛盾,让我感到十分困惑的是,人们怎么可以对这两个问题同时说Yes?”
表决结果引发争议
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“罗格列酮正确应用时是安全有效的”
FDA听证会举行后,葛兰素史克公司(GSK)在第一时间作出反应,于当天将听证会的结果在公司网站上公布,并称非常欢迎咨询委员会对罗格列酮留在美国市场上的支持态度,公司也会继续向FDA提供相关资料,以便FDA及时掌握罗格列酮心血管安全性动态。
在呈给FDA的资料中,GSK明确指出,ADOPT研究已表明罗格列酮对长期血糖控制的效果优于二甲双胍和格列本脲。而且罗格列酮是医生重要的治疗选择,因为糖尿病是一种日渐加重的疾病,当今已有半数以上的患者在接受联合药物治疗。至于安全性,尚无一致或系统的资料显示罗格列酮致心肌缺血、心梗、心血管死亡或卒中的危险高于其他口服降糖药,而且现有荟萃分析中的研究多是短期、回顾性分析,缺乏长期的前瞻性研究。因此GSK认为,罗格列酮正确应用时仍是一种有效且安全的糖尿病治疗药物。
“从逻辑上找不到理由允许这些药物继续留在市场”
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美国纽约医学消费者中心的Arthur Levin教授是唯一对第2个问题投反对票的委员会成员。他表示:“鉴于现有数据所构成的强有力的安全性危险信号,让数以百万计的患者在余生内使用该药将对健康造成严重威胁,从逻辑上我找不到任何理由允许这些药物继续留在市场上。”
Levin教授的观点得到FDA药物监控与流行病学中心主任Gerald Dal Pan和专员David Graham的支持。Dal Pan教授认为,任何药物都存在不良反应,当一种药物的风险大于益处之时,就是该药退出市场之日。罗格列酮并未显示出独特的短期或长期临床益处,因而现有数据提示的心血管事件风险对该药十分不利。Graham教授表示,“撤市”并非个人意见,该部门很多同仁都认同他们的观点。
“支持药品说明添加黑框警告”
赞同罗格列酮继续留在市场上的委员会成员一致认为,目前有关该药与心血管死亡和心梗相关的证据仍不充分且不一致,尤其是有些研究以活性药物而非安慰剂作为对照。罗格列酮导致心脏缺血的危险在高龄、心衰、已存在冠心病以及胰岛素应用者中较高,因此大部分成员强烈建议这些情况应反映在药品说明书中。一些成员特别指出,罗格列酮与胰岛素合用已获FDA批准,但鉴于二者合用可增加心脏不良事件,故应将此项从适应证中删除,并列入黑框警告区域。
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“添加黑框警告未必有效”
美国克利夫兰医院Steven Nissen教授指出:“FDA和GSK进行的两项荟萃分析已进一步证实了我在《新英格兰医学杂志》上发表的分析结果,但希望对此事的探讨和争论可以继续下去,因为即使在药品说明书上添加黑框警告,也不一定会对处方产生很大影响,时间会说明一切,历史已证明这些警告未必能改变什么。”
“期待正进行的研究提供更多信息”
FDA新药办公室的Robert Meyer认为:“对于罗格列酮心血管安全性的问题尚无定论,任何具有心血管危险的糖尿病药物都将引起我们的高度关注。正在进行的研究,如RECORD将为我们提供更多的信息,因此就目前而言,仍应保留罗格列酮并将其作为糖尿病治疗的选择之一。”
“正进行的相关研究存在某些缺陷”
FDA认为,在目前开展的针对噻唑烷二酮类药物(TZD)的研究中,RECORD、BARI-2D和ACCORD研究不是效力不够,就是并非针对缺血性心脏事件是否较其他降糖药增加而设计。Graham教授提到,RECORD研究存在设计缺陷,该研究和BARI-2D研究的效力不足可能导致极高几率的假阴性结论出现,因此等待这些结果不但没有任何意义,而且意味着任由每月增加1600~2500例心脏不良事件的发生。, 百拇医药