SANAD研究结果带来的癫痫治疗启示——抗癫痫新药与传统药物治疗部分性癫痫发作的疗效比较
引 言
癫痫是世界范围内的常见病,其中70%的患者在开始药物治疗后很短时间内即可获得长期缓解。目前,卡马西平被推荐作为部分性癫痫发作患者的首选用药。
在过去15年里,新一代抗癫痫药相继问世并上市,如噻加宾、加巴喷丁和瑞马西胺(remacemide)等。然而目前有试验证明,这些药物的疗效都不如卡马西平,且没必要进一步研究它们是否可能作为一线药物。对加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯的随机对照试验表明,它们单药治疗有效,但由于某些原因,这些试验结果并未给临床实践或制定政策提供信息。为此,研究者进行了开放、随机、对照SANAD研究,旨在比较标准治疗与新一代抗癫痫药物在癫痫控制、耐受性、生活质量和卫生经济学等方面的差异。以下就SANAD研究中的A组试验结果作一介绍。
方 法
如果患者在过去的1年有2次或更多次临床明确的非诱发性癫痫发作,经临床医师判断,卡马西平是相对于丙戊酸钠更好的标准治疗选择,则入组SANAD研究的A组。入组标准还包括:新诊断癫痫患者,单药治疗失败的癫痫患者(只要该治疗失败药物不是将被随机分组的药物),曾经有过缓解但撤药后又复发的癫痫患者。排除标准包括:临床医生认为存在治疗禁忌证,所有的痫性发作是急性症状性发作(包括高热惊厥),年龄≤4岁,有进展性神经系统疾病。
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入组患者按1: 1: 1: 1: 1的比例随机接受卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯治疗。治疗目的是用最小剂量的药物有效控制癫痫。入组后3、6、12个月必须随访患者,随后1年随访1次。
研究主要终点:①从随机化到治疗失败的时间;②从随机化到获得1年癫痫缓解的时间。次要终点包括:从随机化到第1次癫痫发作的时间;获得2年缓解的时间;随机化后出现有临床意义的不良事件和不良反应发生率。
对生存数据的初始分析采用时序检验和Cox比例风险模型。对主要临床终点采用意向性治疗分析和完成治疗分析。
结 果
从1999年12月1日至2004年8月31日随机化结束,共纳入了1721例患者:卡马西平组378例,加巴喷丁组377例,拉莫三嗪组378例,奥卡西平组210例,托吡酯组378例。88%的患者为隐源性或症状性部分性癫痫,10%为未分类的癫痫。最终有49例患者从各种分析中被排除。
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A组试验完成了94%的患者随访(随访5406患者年),预期完成5462患者年。71例死亡患者中10例与癫痫相关,卡马西平组1例,加巴喷丁组2例,拉莫三嗪组4例,奥卡西平组3例,托吡酯组无。其余61例患者死于其他原因。药物间治疗失败时间有显著差异,在整个试验过程中的配对分析发现,拉莫三嗪优于其他所有药物,加巴喷丁和托吡酯表现最差(图1)。
各组治疗失败的原因不同:卡马西平和托吡酯组因不良事件而治疗失败的可能性最大,而拉莫三嗪和加巴喷丁组可能性最小;加巴喷丁由于癫痫控制不佳而治疗失败的可能性最大,卡马西平的可能性最小,但优于托吡酯,拉莫三嗪和卡马西平之间相比无显著差异。这些结果支持了拉莫三嗪在疗效方面不逊于卡马西平。
对于奥卡西平的分析是从2001年6月1日患者入组开始的,表明奥卡西平和卡马西平总的治疗失败率相似,奥卡西平不良反应也许比卡马西平少,但奥卡西平也因癫痫控制不佳而失败的可能性更大。这些表现似乎并不支持奥卡西平在疗效方面不逊于卡马西平的观点。各个药物之间到癫痫缓解12个月的时间有显著差异,加巴喷丁和托吡酯是最不可取的2种治疗药物。加巴喷丁不仅与卡马西平有显著差异,同样和拉莫三嗪、奥卡西平相比也有显著差异(图2)。
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意向性治疗分析包括了治疗失败后的随访数据,1种新药治疗失败后(不包括奥卡西平),换用卡马西平后可获得缓解。但若服用卡马西平治疗又失败后,换用拉莫三嗪常可重新获得缓解。在整个治疗期的比较中,卡马西平和拉莫三嗪之间的差异似乎很小,尽管拉莫三嗪在第1年具有4%的劣效,但至第2年时已无显著差异,4~5年时疗效更佳。这些结果表明,拉莫三嗪在主要疗效终点方面不逊于卡马西平(图2)。
研究过程中约50%的患者报告了不良事件,但各药物之间的差异不大。在意向性治疗人群中,拉莫三嗪是不良事件报告人数最少的药物,而托吡酯最多。无力、头痛、乏力是最常见的单独症状,但这对于药物没有特异性。抑郁、记忆障碍和各种精神症状常见,尤其多见于托吡酯组。皮疹是常见的非中枢神经系统症状,卡马西平和奥卡西平组多见,拉莫三嗪组皮疹发生率稍低。总之,与治疗失败相关的最常见不良事件是皮疹:卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪组皮疹发生率分别为7%、6%的和3%。
生活质量分析表明,2年时各治疗组患者的生活质量几乎无显著差异,与卡马西平和加巴喷丁相比,托吡酯可降低患者的焦虑发生率,但与拉莫三嗪和奥卡西平相比,这种降低并无显著意义。与其他抗癫痫药相比,拉莫三嗪可有效降低抑郁的发生危险,与加巴喷丁相比具有显著差异。
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两项对每个生命质量调整年(QALY)的成本分析分别对卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯及卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯进行了比较。第1项分析结果显示,卡马西平和拉莫三嗪的估计值最低;第2项分析显示,加巴喷丁费用增加而QALY减少,因此拉莫三嗪更具成本—效益比,也更具优势。
讨 论
对于需要单药治疗的部分性癫痫发作患者,拉莫三嗪显著好于目前的标准治疗(卡马西平)和新一代抗癫痫药物加巴喷丁及托吡酯。至12个月癫痫缓解的时间,拉莫三嗪不逊于卡马西平。
该研究是非盲的,这种状态更接近于临床实践,因此大大降低了研究成本,从而提高了研究可行性。为了消除某些顾虑如治疗期间与其他药物间的相互作用、生育期妇女的处理、药物剂量或剂型等,研究者随机化了1721例患者,并对其进行了长期随访,这对一项小规模临床试验是不可能实现的。
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SANAD是唯一一项大型药物比较性试验,包括生活质量、卫生经济和临床评估。与既往的研究结果一致,应答者可能比不应答者有更好的结果和更佳的当前状态。对临床主要结果进行的分析表明,与其他抗癫痫药物相比(奥卡西平除外),拉莫三嗪的治疗失败率最低,并具显著差异;对于到12个月缓解的时间和耐受性,拉莫三嗪与卡马西平无显著差异,即拉莫三嗪在这些方面的结果不逊于卡马西平。
在考虑到患者可能同时接受其他药物治疗的情况下,拉莫三嗪的耐受性优于卡马西平,且长期疗效不劣于卡马西平,因此支持多数部分性癫痫发作患者首选拉莫三嗪治疗。经济分析结果表明,拉莫三嗪在防止每次癫痫发作和每个QALY的费用方面优于卡马西平。就成本—效益而言,拉莫三嗪更优于卡马西平。
(上海复旦大学华山医院丁玎教授摘译自Lancet 2007,369:1000 四川大学华西医院周东教授编审), http://www.100md.com
癫痫是世界范围内的常见病,其中70%的患者在开始药物治疗后很短时间内即可获得长期缓解。目前,卡马西平被推荐作为部分性癫痫发作患者的首选用药。
在过去15年里,新一代抗癫痫药相继问世并上市,如噻加宾、加巴喷丁和瑞马西胺(remacemide)等。然而目前有试验证明,这些药物的疗效都不如卡马西平,且没必要进一步研究它们是否可能作为一线药物。对加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯的随机对照试验表明,它们单药治疗有效,但由于某些原因,这些试验结果并未给临床实践或制定政策提供信息。为此,研究者进行了开放、随机、对照SANAD研究,旨在比较标准治疗与新一代抗癫痫药物在癫痫控制、耐受性、生活质量和卫生经济学等方面的差异。以下就SANAD研究中的A组试验结果作一介绍。
方 法
如果患者在过去的1年有2次或更多次临床明确的非诱发性癫痫发作,经临床医师判断,卡马西平是相对于丙戊酸钠更好的标准治疗选择,则入组SANAD研究的A组。入组标准还包括:新诊断癫痫患者,单药治疗失败的癫痫患者(只要该治疗失败药物不是将被随机分组的药物),曾经有过缓解但撤药后又复发的癫痫患者。排除标准包括:临床医生认为存在治疗禁忌证,所有的痫性发作是急性症状性发作(包括高热惊厥),年龄≤4岁,有进展性神经系统疾病。
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入组患者按1: 1: 1: 1: 1的比例随机接受卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯治疗。治疗目的是用最小剂量的药物有效控制癫痫。入组后3、6、12个月必须随访患者,随后1年随访1次。
研究主要终点:①从随机化到治疗失败的时间;②从随机化到获得1年癫痫缓解的时间。次要终点包括:从随机化到第1次癫痫发作的时间;获得2年缓解的时间;随机化后出现有临床意义的不良事件和不良反应发生率。
对生存数据的初始分析采用时序检验和Cox比例风险模型。对主要临床终点采用意向性治疗分析和完成治疗分析。
结 果
从1999年12月1日至2004年8月31日随机化结束,共纳入了1721例患者:卡马西平组378例,加巴喷丁组377例,拉莫三嗪组378例,奥卡西平组210例,托吡酯组378例。88%的患者为隐源性或症状性部分性癫痫,10%为未分类的癫痫。最终有49例患者从各种分析中被排除。
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A组试验完成了94%的患者随访(随访5406患者年),预期完成5462患者年。71例死亡患者中10例与癫痫相关,卡马西平组1例,加巴喷丁组2例,拉莫三嗪组4例,奥卡西平组3例,托吡酯组无。其余61例患者死于其他原因。药物间治疗失败时间有显著差异,在整个试验过程中的配对分析发现,拉莫三嗪优于其他所有药物,加巴喷丁和托吡酯表现最差(图1)。
各组治疗失败的原因不同:卡马西平和托吡酯组因不良事件而治疗失败的可能性最大,而拉莫三嗪和加巴喷丁组可能性最小;加巴喷丁由于癫痫控制不佳而治疗失败的可能性最大,卡马西平的可能性最小,但优于托吡酯,拉莫三嗪和卡马西平之间相比无显著差异。这些结果支持了拉莫三嗪在疗效方面不逊于卡马西平。
对于奥卡西平的分析是从2001年6月1日患者入组开始的,表明奥卡西平和卡马西平总的治疗失败率相似,奥卡西平不良反应也许比卡马西平少,但奥卡西平也因癫痫控制不佳而失败的可能性更大。这些表现似乎并不支持奥卡西平在疗效方面不逊于卡马西平的观点。各个药物之间到癫痫缓解12个月的时间有显著差异,加巴喷丁和托吡酯是最不可取的2种治疗药物。加巴喷丁不仅与卡马西平有显著差异,同样和拉莫三嗪、奥卡西平相比也有显著差异(图2)。
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意向性治疗分析包括了治疗失败后的随访数据,1种新药治疗失败后(不包括奥卡西平),换用卡马西平后可获得缓解。但若服用卡马西平治疗又失败后,换用拉莫三嗪常可重新获得缓解。在整个治疗期的比较中,卡马西平和拉莫三嗪之间的差异似乎很小,尽管拉莫三嗪在第1年具有4%的劣效,但至第2年时已无显著差异,4~5年时疗效更佳。这些结果表明,拉莫三嗪在主要疗效终点方面不逊于卡马西平(图2)。
研究过程中约50%的患者报告了不良事件,但各药物之间的差异不大。在意向性治疗人群中,拉莫三嗪是不良事件报告人数最少的药物,而托吡酯最多。无力、头痛、乏力是最常见的单独症状,但这对于药物没有特异性。抑郁、记忆障碍和各种精神症状常见,尤其多见于托吡酯组。皮疹是常见的非中枢神经系统症状,卡马西平和奥卡西平组多见,拉莫三嗪组皮疹发生率稍低。总之,与治疗失败相关的最常见不良事件是皮疹:卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪组皮疹发生率分别为7%、6%的和3%。
生活质量分析表明,2年时各治疗组患者的生活质量几乎无显著差异,与卡马西平和加巴喷丁相比,托吡酯可降低患者的焦虑发生率,但与拉莫三嗪和奥卡西平相比,这种降低并无显著意义。与其他抗癫痫药相比,拉莫三嗪可有效降低抑郁的发生危险,与加巴喷丁相比具有显著差异。
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两项对每个生命质量调整年(QALY)的成本分析分别对卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯及卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯进行了比较。第1项分析结果显示,卡马西平和拉莫三嗪的估计值最低;第2项分析显示,加巴喷丁费用增加而QALY减少,因此拉莫三嗪更具成本—效益比,也更具优势。
讨 论
对于需要单药治疗的部分性癫痫发作患者,拉莫三嗪显著好于目前的标准治疗(卡马西平)和新一代抗癫痫药物加巴喷丁及托吡酯。至12个月癫痫缓解的时间,拉莫三嗪不逊于卡马西平。
该研究是非盲的,这种状态更接近于临床实践,因此大大降低了研究成本,从而提高了研究可行性。为了消除某些顾虑如治疗期间与其他药物间的相互作用、生育期妇女的处理、药物剂量或剂型等,研究者随机化了1721例患者,并对其进行了长期随访,这对一项小规模临床试验是不可能实现的。
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SANAD是唯一一项大型药物比较性试验,包括生活质量、卫生经济和临床评估。与既往的研究结果一致,应答者可能比不应答者有更好的结果和更佳的当前状态。对临床主要结果进行的分析表明,与其他抗癫痫药物相比(奥卡西平除外),拉莫三嗪的治疗失败率最低,并具显著差异;对于到12个月缓解的时间和耐受性,拉莫三嗪与卡马西平无显著差异,即拉莫三嗪在这些方面的结果不逊于卡马西平。
在考虑到患者可能同时接受其他药物治疗的情况下,拉莫三嗪的耐受性优于卡马西平,且长期疗效不劣于卡马西平,因此支持多数部分性癫痫发作患者首选拉莫三嗪治疗。经济分析结果表明,拉莫三嗪在防止每次癫痫发作和每个QALY的费用方面优于卡马西平。就成本—效益而言,拉莫三嗪更优于卡马西平。
(上海复旦大学华山医院丁玎教授摘译自Lancet 2007,369:1000 四川大学华西医院周东教授编审), http://www.100md.com